糖尿病肾病（DN）在世界范围内和亚洲国家中的发病率迅速上升，发生在近 40% 的日本糖尿病患者中。在过去的 20 年中，DN 诱导的新发血液透析患者随着糖尿病人数增加而显著增加。根据日本透析治疗学会（JSDT）2013 年的年度报告，透析患者总数已超过 310000 例，糖尿病已成为主要的终末期肾病（ESRD）的病因（大约 44%）。
为此日本顺天堂大学医学院的 Tomino 教授和 Gohda 教授在 Kidney Disease 杂志上撰写综述，总结了 亚洲 DN 患者基础和临床的特点。我们一起学习一下吧！
亚洲人的遗传背景
虽然许多因素，如高血糖，高血压，血脂异常，肥胖，吸烟和胰岛素抵抗等均参与了 DN 的发展，但这些因素均不足以预测哪些糖尿病患者会发生或进展至 DN。由于并非所有血糖血压控制不良的糖尿病患者均会发生肾脏疾病，并且观察到 DN 的种族差异和家庭聚集现象，因此遗传因素可能有助于解释这种疾病的易感性。
自发性动物模型
运用自发性动物模型的研究对于确定 DN 患者的发病机制和治疗十分重要。有许多自发性动物模型，如研究 1 型糖尿病的 NOD 和 Akita 小鼠，研究 2 型糖尿病的 Ob/Ob，db/db，Tsumura Suzuki 肥胖糖尿病（TSOD）小鼠和 KK-Ay 小鼠。
日本糖尿病肾病的临床分类
日本对于 DN 的临床诊断标准为：1. 糖尿病病史超过 5 年以上；2. 出现糖尿病视网膜病变和/或神经病变；3. 持续蛋白尿或白蛋白尿；4. 无严重的血尿和/或细胞管型；5.GFR 增加和肾脏体积增大（尤其是早期阶段）。
其中，出现糖尿病视网膜病变和/或神经病变是临床诊断的一项关键指标。持续蛋白尿或白蛋白尿也是重要的临床标志物。如果糖尿病患者出现严重的血尿和/或细胞管型，如红细胞管型，使用尿液细胞学，超声和 CT 扫描排除恶性肿瘤，并且进行肾活检进行鉴别诊断。在 2 型糖尿病初期可观察到 GFR 增加。通过超声或 CT 扫描还可以观察到糖尿病患者中肾脏体积增大。
基于这些临床特点，日本糖尿病学会（JDS）和日本肾脏病学会（JSN）修订了 DN 的分类标准，以适应于 2012 年 JSN 制定的慢性肾脏病（CKD）分类标准（CGA 分类）。
新型生物标志物
白蛋白尿是糖尿病中微血管损伤第一个无症状的临床表现。虽然白蛋白尿作为 DN 进展的预后生物标志物缺乏特异性和敏感性，但不断增加的证据提示，出现轻度白蛋白尿显示出心血管疾病的风险增加。
最近，Moriya 等人证实，DN 的组织病理学形式多样，并且与 CKD 分期有关。考虑到有些日本糖尿病患者微量白蛋白尿和肾功能均正常却显示出 DN 的典型病理变化，因此亟需发现除白蛋白尿之外的特异性高且可靠的用于诊断和预后的生物标志物。
Kin 等人在韩国进行了一项横断面的研究来确定与糖尿病视网膜病变和 DN 有关的社会人口学因素和健康相关的因素。与西方国家相比，韩国 DN 的筛检率相对较低，可能是由于健康体系、经济状况和人口构成不同。
Chong 等人报道了在有肾脏累及的糖尿病患者中的肾活检结果。在 DN 亚组中，印度患者较马拉西亚和中国患者的糖尿病病程短。对于非糖尿病肾脏病患者而言，有用的临床指标包括出现急性肾衰竭和镜下血尿。他们认为在 2 型糖尿病合并肾脏病的患者中应该考虑肾活检。
1.足细胞
多种人类肾小球疾病中的肾小球硬化都与足细胞损伤有关。每个肾小球内足细胞的数量可能是足细胞损伤的指标，可以提供 DN 患者的预后信息。进展性 DN 与每个肾小球内足细胞数量的减少有关。剩余的足细胞被迫生长，延伸足突以维持覆盖相同的区域。由于足细胞在成人不能进行有丝分裂，对损伤产生应答的唯一方式便是细胞肥大，因此增加的足细胞表面积反映了足细胞肥大的程度。
Macedo 等人报道控制高血糖能在四氧嘧啶诱导的早期和晚期 1 型 DN 中预防肾小球基底膜（GBM）增厚，还能保护足细胞数量的减少。Ishikawa 等人之前曾报道在 KK-Ay 小鼠中，足细胞损伤可能提供额外的预后信息。足细胞丢失的普遍机制被认为是由于坏死，凋亡和或自噬等原因从 GBM 上脱落所导致。
在 DN 患者中，没有直接证据说明凋亡是足细胞丢失的主要原因。在日本的糖尿病患者中有报道完整的足细胞从 GBM 上脱落。Nakamura 等人提示尿液中的足细胞可能是判断 DN 患者疾病活动性有用的标志物。
2.肿瘤坏死因子受体（TNFR）
肿瘤坏死因子（TNF）α结合于其两种细胞表面受体（TNFR1 和 TNFR2）上发挥生物学效应。虽然 TNF 及其受体在肾脏病尤其是 DN 中的作用还不明确，但是最近有研究发现循环中可溶性 TNFR 水平可以作为与 1 型和 2 型糖尿病患者将来 GFR 降低，ESRD 和全因死亡率有关的强有力的预测因子。
值得注意的是这种生物标志物在解释了 HbA1c，白蛋白尿，GFR 和其它炎症生物标志物如 TNFα，CRP 和 IL-6 后非常强大。此外，很有趣的注意到两种 TNFR 虽然具有完全不同的功能，但它们是等效的预测因子。在次此研究之后也有很多研究进行重复验证，也发表了阳性的数据结果。可惜的是，这个生物标志物的可利用性至今尚未在日本的糖尿病患者中被完全彻底的研究。
3.Mindin
我们团队利用从糖尿病 KK 小鼠中分离出来的肾小球进行了微阵列分析，期望寻找到参与 DN 发生发展的特异性基因。在此研究中出于多种原因，我们聚焦于 mindin（也被称为 spondin 2，SPON2）作为一个可能的生物标志物。
首先，肾小球内 mindin 的蛋白表达随着 DN 进展显著上调，通过免疫组化染色发现其主要定位于足细胞，其次，mindin 是一种分泌蛋白。此外，之前的报道证实 mindin 在免疫应答和炎症中起重要作用。确实，病变晚期 KK 小鼠尿中 mindin 的表达水平显著高于病变早期。此外，糖尿病患者尿中 mindin 的水平高于健康个体，并且随着 DN 进展逐渐升高。
药物治疗
Zanchi 等人认为对于肾功能受损的患者经常监测肾功能并根据 GFR 和药代动力学数据调整降糖药物的治疗方案至关重要。由于在肾衰竭的患者中缺乏口服降糖药（OAD）大规模的临床试验，当随访时间更长的大型随机试验的结果公布后，需要经常更新这些推荐意见。
1.肠促胰岛素相关药物：DPP-4 抑制剂
大多数 OADs 都禁用于晚期肾脏病。DPP-4 抑制剂的使用为糖尿病肾脏疾病的治疗打开了一扇新窗户。由于低血糖和体重增加的风险小，安全性相对高，DPP-4 抑制剂现在已成为日本最畅销的药品之一。
此外，最近的一项荟萃分析报道该药可能在亚洲人群中较其他人种显示出更好的降糖有效性。不同种族人群身体质量指数（BMI）的差异可能介导了 DPP-4 抑制剂降低 HbA1c 的疗效。
Iwasaki 等人在 72 例未治疗的日本 2 型糖尿病患者中证实，通过 DPP-4 抑制剂降低 HbA1c 显示出与食物中鱼类的摄入和血清 EPA 和 DHA 水平显著相关，提示这一药物 的有效性可能与饮食习惯有关（日式食物 vs 西式食物）。
大量使用糖尿病模型的动物实验证实 DPP-4 抑制剂能保护血管的内皮，并通过减轻氧化应激和炎症来降低白蛋白尿。在人体，DPP-4 抑制剂部分降低白蛋白尿的效应独立于血糖控制的改善。虽然正在进行 MARLINA 研究（Efficacy, Safety, and Modification of Albuminuria in Type 2 Diabetes Subjects with Renal Disease with Linagliptin），但关于 DPP-4 抑制剂在肾脏病患者中有效性的信息并不多。
2.RAAS 抑制剂：ACEI，ARB 和直接肾素抑制剂
血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）具有血流动力学效应导致肾小球毛细血管内压力增加，还具有非血流动力学效应，如细胞增生和细胞外基质积聚。这些效应通过 AngⅡ与其血管紧张素Ⅱ1 型受体（AT1）的相互作用来发挥。已证实 ACEI 和 ARB 可以改善 DN 患者肾小球的血流动力学和结构。
2002 年 Katayama 等人进行的一项双盲随机临床试验证实两种 ACEI（咪达普利和卡托普利）都能预防微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的 1 型糖尿病患者 UAE 的增加，并且 BP 靶目标值可能小于 130/80 mmHg。
2011 年 Imai 和 Chan 及其同事研究了奥美沙坦（一种 ARB）对 577 例日本和中国的 2 型糖尿病伴大量蛋白尿的患者血肌酐翻倍，ESRD 和死亡的主要结局的影响。结果发现奥美沙坦耐受性良好，但与 ACEI 联用不能改善结局。
在 DN 患者中。联合使用 ACEI（赖诺普利）和 ARB（氯沙坦）降低了蛋白尿，但是其安全性和对肾脏病进展的影响还不清楚。对死亡率或心血管事件没有益处。联合治疗增加了高钾血症和急性肾损伤的风险。因此认为在美国的 2 型 DN 患者中，ACEI 和 ARB 的联合治疗与不良事件的风险增加有关。
在 2 型糖尿病和肾脏病患者中，联合使用阿利吉仑（直接肾素抑制剂，DRI）和氯沙坦具有独立与降压效应的肾脏保护作用。每日 300 mg 阿利吉仑治疗，与安慰剂相比，降低平均 AUE 20%。
3.其它治疗
Na 等人报道了贝前列素钠（BPS）对 2 型 DN 患者动脉僵硬度的治疗效果。BPS 是一种具有血管舒张作用的前列环素类似物，还具有抗血小板效应。这是第一项在 DN 患者中研究 BPS 对心血管生物标志物、白蛋白尿，肾功能和血脂变化影响的试验。
Wang 等人正在进行一项关于中草药提取物肾炎康复片的随机、双盲、安慰剂对照的研究，来评估其对 DN 治疗的有效性。其结果将有助于为临床医生提供基于证据的推荐意见。
