McKittrick-Wheelock 综合征（MKWS）是一种罕见的疾病，是以结直肠高分泌性绒毛状腺瘤所导致的大量腹泻、严重电解质紊乱及肾功能异常为主要特点的一种罕见疾病。目前，世界各国报道 MKWS 综合征仅 60 例。
McKittrick-Wheelock 综合征的典型特征是粘液性腹泻、脱水、低钠血症、低钾血症、肾前性氮质血症以及代谢性酸中毒，绒毛状腺瘤导致大多数上述症状。绒毛状腺瘤有较高的恶性转化风险，且大于 2 cm 的腺瘤恶变风险显著增加。结直肠癌患者很少并发 MKWS 。
Sammy G. 教授在近期的 Case Reports in Oncological Medicine 杂志首次报道了一例直肠绒毛状腺瘤合并直肠低分化神经内分泌瘤，导致 MKWS 综合征的病案，阐述了 MKWS 综合征的表现、常见病因、治疗等问题，一起来学习一下吧。
病例报告
患者，男，因慢性持续性腹泻（ 6 次/ 24 小时）来急诊科就诊。实验室检查显示血清钠（Na）111 mmol/L 、钾（K）3.1 mmol/L 、血尿素氮（BUN）189 mg/dL 、肌酐（Cr）10.3 mg/L 、磷酸肌酸激酶（CPK）12700 IU/L 。外周血白细胞计数水平为 17 × 103 /μL 、血红蛋白为 17 g/dL 、血小板计数为 326 × 103 s/μL 。
因患者急性肾衰竭和横纹肌溶解对其进行静脉补液以及血液透析。静脉输液和血液透析后，患者电解质恢复正常 ( Na 136 mmol/L 、K 4.0 mmol/L 、BUN 17 mg/dL、Cr 1.2 mg/dL、CPK < 150 IU/L )。患者症状缓解后出院。
几天后，患者因腹部不适和顽固性腹泻再次就诊急诊科。患者出现了明显的急性肾前性肾损伤，血清肌酐 1.8 mg/dL 且白细胞增多。立即行大量检查以明确病因，粪便检查（包括粪便脂肪）、乳糜泻血清学、24 小时尿吲哚乙酸、血清血管活性肠肽以及血清胃泌素水平正常。
腹部/盆腔的 CT 平扫示广泛的直肠壁增厚，与毗邻的淋巴结病变共约 13 厘米长（图 1）。
图 1. 腹部 CT 扫描示乙状结肠巨大外生型肿块，伴管壁弥漫性增厚
同时肝脏也显示出低衰减病灶，最大的病灶约 7.8 × 9.2 厘米。进一步的腹部 MRI 检查显示整个肝实质遍布稍不明确的 T2 高信号异质性增强的转移瘤，左肝叶外侧最大的病灶约 10.4 厘米（图 2）。
图 2. 腹部 MRI 扫描显示左肝叶大量巨大肿块，以及其他较小的肝脏病变
全结肠镜检查发现一个易碎的舌形肿块从肛门延伸 17～18 厘米至肛管/乙状结肠，其余部分结肠无特殊（图 3）。
图 3. 结肠镜检查示肛门处溃烂易碎的阻塞性肿块向上延伸 17～18 厘米至肛管和乙状结肠区
直肠肿块活检病理报告显示局灶性高度增生和坏死的绒毛状腺瘤。活检片段并未显示其为侵袭性恶性肿瘤，但相近的侵袭性肿瘤并不能完全排除（图 4）。
图 4a. 直肠肿块活检镜下示局灶性高度发育不良的绒毛状腺瘤（H&E, ×20）
图 4b. 肝脏肿块活检镜下示直肠转移性低分化型神经内分泌癌（H&E, ×20）
肝脏肿块活检病理报告显示为直肠转移性低分化神经内分泌瘤（NET），病变 MAK 6 蛋白、CDX2 、突触素染色阳性，CK7 、S100 和嗜铬粒蛋白染色阴性（图 5）。
患者行 PET/CT 以及脑部 MRI 扫描，PET/CT 结果（图 5a 和 5b）证实了高摄取氟代脱氧葡萄糖（FDG）的肿块，其标准摄取值（SUV）为 13.9，伴随直肠周围、盆腔淋巴结和多发性肝转移（SUV 16.4）。未发现脑转移。
患者接受了卡铂联合依托泊苷的姑息性化疗，以治疗 IV 期直肠低分化神经内分泌瘤（肺外小细胞癌）；注射奥曲肽来缓解患者的腹泻症状。进行了 1 个周期的化疗后，患者腹泻、电解质紊乱及乏力的症状明显改善，并可以停用奥曲肽。6 个周期的化疗后，患者肝转移瘤得到了完全的代谢缓解，以及直肠原发肿瘤部分反应（图 5）。患者重新回到工作岗位。
图 5a. PET/CT 扫描显示 FDG 高摄取示直肠肿块及周围淋巴肿大 
图 5b 示肝脏多发性病变 
图 5c. 示直肠肿块对治疗部分反应 
图 5d. 示 6 周期化疗后肝脏病灶完全的代谢缓解
讨论
MKWS 是直肠腺瘤罕见但严重的并发症，由 McKittrick-Wheelock 在 1954 年报道的一例绒毛状腺瘤伴发分泌性腹泻的病例中首次提出。MKWS 主要表现为急性肾衰竭、电解质紊乱及慢性腹泻三联征。完整的结肠镜检查对正确诊断至关重要。
2% 的直肠乙状结肠绒毛状腺瘤病例可导致过度分泌的并发症。典型的直肠腺瘤通常大于 4 厘米，但最大不超过 18 厘米。这些腺瘤主要见于直肠，但也有一些位于乙状结肠的相关报道。大腺瘤及远端肿瘤的实验室和临床症状更严重。MKWS 被认为是继发于直肠腺瘤的局部素分泌素影响 （由前列腺素 E2（PGE2）介导）。
病例报道显示，直肠流出物的 PGE2 的水平较绒毛状腺瘤内高出 3～6 倍。分泌过多还可导致严重的氮质血症和电解质紊乱，从而导致心律失常，更严重的可出现横纹肌溶解和精神状态改变。
如果分泌性绒毛状腺瘤未被处理，病情可危及生命。积极地液体复苏和补充电解质非常重要，尤其是肿瘤术前。首选内镜下切除，但对于大的或浸润性肿瘤，应该选择外科手术切除。内镜下切除直肠腺瘤后，实验室异常通常有所改善。
不可逆的环氧合酶抑制剂吲哚美辛已被用于减少 PGE2 的生成，从而减少直肠钠和水的丢失。长效生长抑素类似物奥曲肽也被证实可有效减少腹泻症状，尤其适用于吲哚美辛禁忌或不耐受的患者。
大量神经内分泌瘤合并腺瘤性息肉的病案已经被报道过。考虑肝组织学病变，我们相信该患者的直肠肿块中可能有局灶性的神经内分泌瘤，这未在活检中显示。低分化神经内分泌瘤表现出侵袭性，通常以类似广泛期小细胞肺癌的治疗方法来治疗。在 Mitry et al. 等人的一项研究中，低分化神经内分泌瘤对顺铂联合依托泊苷化疗敏感。但预后很差，2 年生存率低于 20%，因此亟需研发新的治疗策略。
这是首次报道关于直肠绒毛状腺瘤合并直肠低分化神经内分泌瘤并发 MKWS 综合征的病案。
高分泌直肠肿瘤所致的 MKWS 是一种罕见的导致严重低钠血症和低钾血症伴腹泻及液体消耗的原因。早期诊断和处理电解质和内环境紊乱非常必要。手术切除腺瘤是 MKWS 综合征的权威疗法。神经内分泌瘤所致的 MKWS 综合征对全身化疗反应良好。
