过去的几十年里肾脏病的基础和临床研究取得很大的进展，然而还面临很多困难挑战。近期的 Nature-Nephrology Review 杂志采访了自 2005 年 11 月杂志创刊以来加入杂志社工作的 5 名肾脏咨询版块成员，向他们了解了肾脏领域近 10 年的进展以及未来 10 年发展趋势。我们一起来学习一下。
肾脏病基础研究在过去的 10 年中所取得的成就
1. 磷脂酶 A2 受体（PLA2R）的发现是肾小球疾病领域重大的发现。作为特发性膜性肾病（IMN）的致病靶抗原，在 70%～80%IMN 患者中检测到 PLA2R 的抗体，以原位免疫复合物的形式在足细胞沉积，引发蛋白尿，因此检测抗 PLA2R 的抗体可以帮助监测 IMN 疾病活动度，帮助评估利妥昔单抗的治疗效果。血小板活化域-7A（THSD7A）是最近在 5%～10% 抗 PLA2R 阴性的 IMN 患者循环中发现的新的致病靶抗原。
2. 慢性肾脏病-矿物质和骨代谢紊乱（CKD-MBD）邻域则关注了成纤维细胞生长因子 23（FGF23）和 Klotho 的变化，认为 Klotho 的缺乏与 CKD 和高磷血症有关。
3. 钠稳态在高血压研究扮演了重要角色，主要存在于皮肤的蛋白聚糖储存钠，调节高血压及体内液体平衡。发现编码 WNK4、WNK1、CUL3、KLHL3 组成 E3 泛素连接酶复合体的基因突变，导致肾脏钠重吸收增多。
4. 常染色体显性多囊肾病（ADPKD）由于 PKD1 和 PKD2 基因突变所致，但发现旁分泌和炎症反应也参与到 ADPKD 的发病机制中。针对以上发现，修饰功能基因、靶向 microRNAS、分子伴侣为 ADPKD 的治疗提供了新思路。
5. APOLI 基因作为非糖尿病肾病、动脉硬化、非洲人全因死亡率的标志物，发现其在非洲人 FSGS、HIV 肾病和肾血管硬化中存在基因突变。
肾脏病临床研究在过去的 10 年中所取得的成就
1. EVOLVE 研究证实校正年龄后，拟钙剂能显著降低心血管事件的发生。ALTITUDE 研究证实阿利吉仑（肾素抑制剂）联合 ACEI 或者 ARB 治疗对 2 型糖尿病、慢性肾脏病（CKD）、心血管疾病患者的心血管和肾脏具有保护作用。
2. 补体 C5 抗体依库丽单抗治疗非典型溶血尿毒综合症（aHUS），改善危重疾病的预后，阻止内皮细胞膜上膜攻复合物形成，缓解血液和肾脏异常。
3. 控制血压对 CKD 进展的影响：ESCAPE 研究证实控制血压能减缓 CKD 儿童肾小球滤过率（GFR）的下降。HALT-PKD 研究证实严格控制血压减缓 ADPKD 患者的肾脏体积增大，但不能改变 GFR 下降；AASK 研究则认为严格控制血压不会改变 ADPKD 患者 CKD 的进展。
4. 研究证实 ADPKD 患者使用血管加压素 V2 受体拮抗剂托伐普坦或长效生长激素抑制剂类似物，能够延缓肾功能下降。
5. 酶替代治疗（ERT）在 Fabry 病中的应用：Fabry 病是一种编码酪氨酸水解酶α半乳糖苷酶 A 基因突变的 X-连锁遗传疾病，这种基因突变导致无法代谢的脂质在细胞内的溶酶体堆积。至今，ERT 是由卫生署核准为 Fabry 病的特异性疗法。利用基因工程所合成的 Fabry 病制剂，经临床试验证实可有效减少醣脂质堆积于肾脏等器官，有助于改善症状与减缓长期合并症。
肾脏病研究面临的挑战和困难
在医疗领域有关肾脏病的 RCT 研究较少，可能与临床观察终点事件、CKD 患者伴随疾病多样、复杂的病理生理过程、某些肾脏病的发病率低等因素相关。
肾脏研究预算投入不足阻碍肾脏研究进展。比如 ADPKD 基因研究很深入，发现囊泡生成信号通路和代谢途径靶点，给药物研究带来机遇，但是没有临床试验使 FDA 通过这些 PKD 的药物治疗。
缺乏便于早期发现、判断预后、监测疾病活动的肾脏疾病特异性敏感性的标志物。
肾脏病领域有待解决的问题
由于一些肾脏疾病尤其是遗传性肾脏病缺乏大样本的研究，需要加强国际间的交流。另外基础研究者和临床医生需要相互交流与合作。学术界、制药工业以及相关管理部门需要加强合作开发新药。
改善肾移植存活和患者生存质量，长期抑制免疫排斥反应。基于干细胞的治疗诱导免疫耐受是非常有前景的，但是需要更深远的研究。
疾病生理学、遗传学和生物标志物的分析对糖尿病肾病（DN）和急性肾损伤（AKI）是必不可少的，应该向肿瘤和心脏病领域学习研究方法。
未来 10 年的肾脏病研究展望
ADPKD 的研究取得很大的进展，新的治疗策略有望成为现实。CKD 的研究需要更多的 RCT 研究结果证实。政府投入的资金到位才能使研究理论应用于临床，影像学观察、组织学分析以及分子生物标志物的发展。
随着纳米技术的发展，肾移植治疗成本降低以及更加简单的透析方式出现；肾移植的免疫干预减少副作用。人类组织和器官的自身修复是新颖有效的治疗方式。多能肾脏干细胞的深入研究，间充质干细胞已经有临床试验防治急性肾损伤（AKI）。
