正细胞正色素性贫血是慢性肾脏病（CKD）的常见并发症之一，并与多种不良预后密切相关。主要与随着肾功能下降促红细胞生成素（EPO）绝对缺乏有关，但具体机制十分复杂（包括铁与维生素缺乏、感染、炎症、隐性失血、氧化应激、透析不充分、甲状旁腺机能亢进等因素）。
使用红细胞生成刺激剂（ESAs）辅以补铁，是目前 CKD 患者贫血主要的治疗方案。这一治疗方案不仅提高了血红蛋白（Hb）浓度，而且大大降低了输血的风险并提高了患者生存质量。
然而 ESAs 不仅有价格昂贵、需肠道外给药等缺点，近期有学者认为过高的 Hb 浓度和/或高剂量的 ESA 使用可能会导致严重的后果，所以对性能更加、制备更易的新药以及可间接促进红细胞生成的新治疗方法的需求日益突出。
意大利 d`Annunzio 大学的 Bonomin 教授等在 Amercican Journal of Kidney Disease 杂志上发表了一篇关于促红细胞生成新策略、目前诊疗策略的特征分析、及其临床潜在优缺点的综述。现整理其中要点，与大家分享。
ESAs 及其优缺点
ESAs 的出现革命性地改变了 CKD 患者的贫血治疗，并几乎消除了终末期肾病（ESRD）患者严重贫血的现象。第一代 ESAs 为重组人促红细胞生成素（包括 α 和 β 两种）；第二代 ESAs 是半衰期更长的达依泊汀 α 及甲氧聚乙二醇倍他依泊汀。
虽然使用 ESAs 和铁剂治疗后可以观察到 Hb 水平的显著升高，但是其具有一定的局限性。首先是 ESAs 价格昂贵，对存储要求较高；其次 ESAs 通常需要肠道外给药，如非透析病人需皮下注射。血液透析病人可静脉给药，虽然可提高依从性但是大大增加了护士的工作量；再次，近年来研究发现更高的 Hb 水平目标值和/或 ESAs 剂量可增加心血管事件风险。
不直接激活 EPO 受体的促红细胞生成剂
1. 缺血诱导因子（HIF）稳定剂：HIF 可通过激活特定细胞的基因表达使得肾脏及肝脏中 EPO 产物表达增多、增加铁的摄取及利用、改善骨髓微环境以促使红系祖细胞成熟分化，来协调系统缺氧反应。
HIF 由氧敏感性亚基α和组成型表达亚基β组成，哺乳动物有 3 个 HIFα亚基，其中 HIF2-α是调节 EPO 生成及铁代谢的关键因素。正常情况下，HIF-α 被 4-脯氨酰羟化酶域（PHD）1、PHD2、PHD3 所羟化。缺氧情况下，PHD 活性减弱导致 HIF-α积聚，导致一系列缺氧反应性基因的表达。
HIF 稳定剂主要包括：FG-4592（Roxadustat）、AKB-6548、GSK1278863、BAY 85-3934（Molidustat）、JTZ-951、DS-1093a。HIF 稳定剂作为一种口服药大大方便了透析与非透析患者。虽然 HIF 稳定剂具有良好的前景，但其也有潜在的缺陷。
因 HIF 参与了多种生理过程，间歇性的激活 HIF 可导致血糖水平、脂代谢、血管生成等方面的改变，其中最主要的影响是促进肿瘤的生长。故其临床应用安全性还有待验证。
2. 激活素捕获：激活素属于转化生长因子β超家族，是抑制素β链的二聚体。其可通过封闭 I 型及 II 型丝苏氨酸激酶受体来激活生长及转化。激活素、骨形成蛋白及其他一些转化生长因子β超家族成员都可直接通过影响红系祖细胞或前体细胞或骨髓附属细胞等来调节红细胞生成。
otatercept（ACE-011）、Luspatercept（ACE-536）及 LY2157299 可通过捕获激活素来发挥促红细胞生成作用。其中 Sotatercept 可通过捕获循环中的激活素来调节红细胞生成，另外其还可改善骨质疏松。
直接作用于 EPO 受体的促红细胞生成剂
1. EPO 模拟肽（EMPs）：包括 Centocor 公司的 CNTO 528、CNTO 530、CNTO 531；AplaGen 公司的 AGEM400（HES）；及聚乙二醇肽。HES 因可引起致死性迟发型超敏反应而撤出市场，而其发生严重后果的原因仍未明确。
2. EPO 融合蛋白及 EPO 受体抗体：EPO 融合蛋白包括 EPO-EPO 二聚体、EPO-CPT（CPT：羧基末端肽）、EPO-（CPT）3 白蛋白-EPO、EPO-hyFc（Genexine GX-E2）；EPO 受体抗体包括：单克隆鼠 IgG、Ab12 分子、Ab12.6 分子。融合其他蛋白可增加 EPO 促红细胞生成的活性。该类药物目前还在第二阶段随机研究中。
3. EPO 基因疗法：接受自体传感器再生基因疗法（TARGT）受试者，其内源性 EPO 水平及 Hb 水平均维持在适宜程度。需在 ESA 治疗反应较差的 ESRD 患者中进一步验证结果。
总的来说，治疗贫血的新方法仍需通过基础研究及临床研究来发掘。目前，最具潜力的促红细胞生成剂是 HIF 稳定剂，但其作用仍需要大量的临床研究来证实。EMPs 因价格低廉而具有相当的优势，但聚乙二醇肽使用过程中出现的严重后果使得这一类药物的研究非常艰难。otatercept 通过捕获循环中的激活素，不仅可改善贫血，还可改善骨质疏松，在老年 CKD 人群中可能发挥重要作用。
