上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科的陈楠教授在 2016 年第 1 期的 Kidney Disease 杂志上撰写综述，首次系统的阐述了多发性骨髓瘤（MM）导致的肾脏疾病在中国的发病率、临床表现、诊断和治疗等情况。
多发性骨髓瘤（MM）的流行病学
多发性骨髓瘤（MM）是骨髓克隆性 B 细胞的恶性肿瘤。在中国，MM 是排在白血病和非霍奇金淋巴瘤之后血液系统第三常见的恶性肿瘤。粗略估计世界范围内每年新发的 MM 的病例为 12 万人，诊断时的中位年龄是 70 岁。中国 MM 的发病率是 0.6 人/10 万人，远低于非洲国家的发病率 12.7 人/10 万人人。MM 的自然病程是 6～12 个月，化疗后的中位生存时间是 3～4 年。
多发性骨髓瘤导致的肾脏疾病的临床表现和诊断
MM 的临床表现多种多样，包括肾脏损害、贫血、骨骼受累和感染。肾脏损害是 MM 的一个常见并发症。肾病综合征（NS）和慢性肾衰竭是 MM 患者肾脏损害最常见的临床表现。骨髓瘤管型肾病是导致 MM 肾衰竭的主要原因。IgG 型是 MM 患者最常见的类型，轻链型和 IgD 型较其它类型的 MM 肾脏损害率更高。
亚洲骨髓瘤协作组报道大陆、香港和台湾分别有 24%、19.7% 和 30.8% 的 MM 患者在诊断 MM 时就存在肾功能不全（定义为血清肌酐 Scr ≥ 2 mg/dl）。欧洲透析和肾移植协会（ERA-EDTA）的数据提示 MM 相关的终末期肾病（ESRD）发病率从 1986～1990 年的 0.7ppm（每百万人每年）增加至 2001～2005 年的 2.52ppm。但是我们缺乏中国相关的数据。
除了骨髓瘤管型肾病导致肾小管损害外，几种肾小球疾病也常常与 MM 有关，常表现为 NS，最常见的是轻链淀粉样变性（LC-AL）和单克隆免疫球蛋白沉积病（MIDD）。LC-AL 以刚果红染色阳性的轻链沉积为特征（主要是 lambda 轻链）。MIDD 以免疫荧光或电镜发现单克隆免疫球蛋白非颗粒样沉积在肾小管、肾小球和血管基底膜为特征。
MIDD 包括轻链沉积病（LCDD）（主要是 kappa 轻链）、重链沉积病（HCDD）和轻链重链沉积病（LHCDD）。其它常见的肾小球疾病的组织病理类型还包括局灶节段硬化性肾炎（FSGS）、弥漫系膜增生性肾炎（MPGN）和微小病变病（MCD）。
由于大部分肾脏受累的 MM 患者表现为经典的管型肾病，根据我们的经验，不需要常规进行肾活检。但是在下列情况中肾活检有助于明确肾小球病变：患者的尿白蛋白>1 g/24 h、为了评估肾小管间质病变的严重程度、为了预测肾脏损害的可逆程度以及为了寻找肾衰竭的主要原因。
出现下列情况应该怀疑 MM 的可能：
1. 年龄>40 岁出现不明原因的肾功能不全；
2. 贫血程度和肾损害程度不平行；
3. 不伴血尿和高血压的 NS，或肾脏病早期就出现贫血和肾衰竭；
4. 伴高钙血症的肾功能不全；
5. 血沉增快，高 γ 球蛋白血症和感染（如泌尿道和呼吸道）；
6. 尿常规中蛋白检测结果和 24 h 尿蛋白检测结果不一致。
目前仍然还是广泛应用 1975 年建立的 Durie-Salmon 标准和 2005 年建立的国际分期系统来对 MM 进行诊断和分期。国际分期系统所建议的血β2 微球蛋白和血清白蛋白是对 MM 进行分期方便可靠的标志物。
目前还没有评价 MM 相关肾脏疾病的肾脏损伤和治疗的指南，但对于 CKD 和 AKI 中的肾脏损伤，已经提出了几个重要标准，包括：
1. 使用 MDRD 公式和 CKD-EPI 公式来计算 eGFR，根据 2013 年 KDIGO 的 CKD 指南对肾脏损害进行分期；
2. 可以使用 RIFLE、AKIN 和 KDIGO 标准来诊断 AKI。
RIFLE 标准已在世界范围内被广泛证实过，但是却很少在 MM 的患者中做过验证。首次将 RIFLE 标准应用于 78 例伴有 AKI 的 MM 患者，回顾性分析了 MM 的自然病程，发现用 RIFLE 标准定义的 AKI 的严重程度与较好的长期预后有关。
RIFLE 标准和 AKIN 标准的不一致仅在于时间：RIFLE 标准是 7 天而 AKIN 标准是 48 h，因此，RIFLE 标准可用于回顾性研究而 AKIN 标准更适合前瞻性研究。
多发性骨髓瘤导致的肾脏疾病的治疗
有效的治疗 MM 能降低血浆游离轻链（LC）水平，并在超过 50% 的 MM 患者中改善肾功能。MM 的治疗目标是达到更多的完全缓解，延长生存时间。过去的十年里，MM 的化疗方案变化很大。
新的更有效的药物（如硼替佐米）和外周血自体干细胞移植术（ASCT）极大地增加了缓解率并改善了预后。传统的化疗药物（如马法兰、泼尼松、多柔米星、地塞米松等）由于价格便宜，在中国仍在应用。
硼替佐米是被批准用于 MM 治疗的第一代蛋白酶体抑制剂。硼替佐米治疗的有效性高于传统化疗。美国国家综合癌症网络（NCCN）推荐在初发和难治性 MM 中使用硼替佐米单药治疗或联合治疗。
在任何程度肾功能损伤的患者（包括透析的患者）中使用硼替佐米都是安全有效的。遗憾的是，关于硼替佐米的安全性和有效性，在中国仅进行了一些样本量较小随访时间较短的回顾性研究。
沙利度胺是第一个在 MM 中被证实有效的免疫调节药物。肾功能损害不影响其药代动力学，但是在严重肾功能损害的患者中应该监测高钾血症的发生。
来那度胺是沙利度胺的衍生物，主要经过肾脏排泄，需要根据肾功能情况调整剂量：当 Ccr 30～50 ml/min 时，剂量减至 10 mg/d；当 Ccr<30 ml/min 时，剂量减至隔天 15 mg；对于透析患者应为透析后使用 5 mg。
目前还没有比较沙利度胺和来那度胺在肾功能损害的 MM 患者中安全性和有效性的随机对照试验。中国也缺乏这一人群中的相关研究。
外周血自体干细胞移植术（ASCT）已在临床应用了 20 余年，效果明显优于传统的化疗。随着蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物的发展，基于这些新药的新型治疗方法能够获得与 ASCT 相似的有效性，但是它们不能替代 ASCT。ASCT 在 MM 治疗中的重要性毫无疑问。总之，使用 ASCT 和其它新药可以帮助缓解最小残留病灶，并且进一步改善治疗的有效性。
ASCT 联合大剂量的化疗应该作为年龄<65 岁新诊断的 MM 患者的基本治疗方案之一。透析患者或肾功能损伤的患者可以接受 ASCT。虽然在严重肾损伤的患者中（GFR<30 ml/min）可以考虑 ASCT，但仅仅只推荐在有经验的中心进行。中国开展的 ASCT 也日益增多，但是在肾功能损害的 MM 患者中开展的研究却很少。
MM 导致的肾脏疾病的治疗手段包括：清除肾脏损害的加重因素、足量饮水、碱化尿液、预防高钙血症和高尿酸血症。严重肾功能不全的 MM 患者适合透析。传统的透析不能清除 LC。
高通量透析可以有效清除血清 LC，但我们仍然缺乏实证研究。HCO 1100 透析器清除分子量的截留值是正常高通量透析器的 3 倍，能有效地清除游离 LC。如果考虑到更长的透析时间和更高的透析效率，可以获得更好的效果。未发现血浆置换（PE）在改善 MM 患者的长期预后方面有效，因此不推荐作为标准治疗。
结论
肾脏损伤是 MM 患者最常见的并发症。最近几年，MM 的治疗进展很大。硼替佐米极大地提高了治疗的有效性，延长了生存时间，并且在肾功能衰竭的患者中不需要调整剂量，目前已成为 MM 的一线治疗。尽管价格相对较高，但是硼替佐米在中国的应用已较前更加广泛并且取得了不错的效果。
目前我们仍然缺乏在肾功能衰竭的 MM 患者中进行 ASCT 的经验。血液透析，尤其是高截留量的血液透析，可以改善预后。新型化疗药物联合延长的高截留量血液透析为肾功能衰竭的 MM 患者的治疗带来新的希望，但是还需要更多的证据。
多发性骨髓瘤导致肾脏疾病的东西方差异
1. 日本、欧洲、中国和韩国的研究报道的 MM 患者存在肾功能不全（定义为 Scr＞2 mg/dl）的比例分别是 16%、21%、24% 和 33%。在中国和西方国家的 MM 人群中分别观察到 30% 和 15% 的患者 Ccr<30 ml/min。MM 患者严重肾脏损害的最常见原因是骨髓瘤管型肾病。
2. 新型治疗药物（硼替佐米、卡非佐米、沙利度胺和来那度胺）的有效性主要是在西方国家的患者中进行过评价。硼替佐米和地塞米松是西方国家目前对 MM 和有严重肾脏损害的 MM 的标准治疗。在中国，硼替佐米较以前已有了更广泛的应用，有较好的应用结果。但是，该领域还需要 RCT 研究来证实硼替佐米及其它新的治疗药物的有效性和安全性。
3. 严重肾脏损害不是 ASCT 的禁忌症，但大部分数据都来自西方国家，有数篇来自中国的病例报道描述了 ASCT 治疗获得较好的预后。
4. 通过高截留量的血液透析清除游离轻链的治疗方法还在西方国家的 RCT 中进行评估，中国还没有开展这个领域的研究。
