北京大学第一医院肾脏科的赵明辉教授等在近期的 Kidney Disease 杂志上撰写综述，概述了抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）在中国患者的患病率、治疗、结局、预后以及 AAV 不同结局（包括死亡率、复发、治疗抵抗和终末期肾脏病）的预测因素。
抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）简介
抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是以坏死性炎症为特点的血管炎，包括显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽肿性血管炎（EGPA）。AAV 最常受累的器官是肺和肾。
ANCA 是 AAV 的血清标志物，免疫荧光下可分为胞浆型（cANCA）和核周型（pANCA）。髓过氧化物酶（MPO）和蛋白酶 3（PR3）是 ANCA 主要的靶抗原，用 ELISA 法检测可将 ANCA 分为 MPO-ANCA 和 PR3-ANCA。PR3-ANCA 和 MPO-ANCA 分别在 GPA 患者和 MPA 患者中最常见，但是循环中 ANCA 水平并不总是反映疾病的活动度。
中国 AAV 的流行病学
目前，还缺乏中国人群 AAV 确切的患病率数据。2014 年 Zhu 等分析了 430 例年龄 ≥ 65 岁接受了肾活检的老年患者，发现 157 例患者（36.5%）是继发性肾小球疾病，其中 ANCA 相关性肾小球肾炎（44.0%）是主要原因。在急性肾损伤（AKI）的患者（19.5%）中，主要病因是 AAV（48.1%）。
在疾病谱方面，中国 MPA 占据显著的优势，占 AAV 患者的 80%，这与许多白人中的研究相反，尤其是与高纬度的北欧国家中的结果相反，他们当中 GPA 更常见。相应地，在中国 AAV 患者中 MPO 较 PR3 占有显著的优势。MPO-ANCA 和 MPA 的优势是中国 AAV 患者的流行病学特征，这些差异是否由遗传或环境因素造成还不清楚。
即使在 GPA 患者中，也有 60% 的患者 MPO-ANCA 阳性。与经典的 PR3-ANCA 阳性的 GPA 患者相比，MPO-ANCA 阳性的 GPA 患者眼睛和耳朵受累率较低，初始血清肌酐升高的比例较高，肾组织病理学上慢性损害更多见。
虽然所有年龄段的个体都可能罹患 AAV，但 40%患者是老年人。与年轻患者相比，老年患者更容易罹患 MPA 而不是 GPA，肺受累更常见更严重。这些结果提示不同年龄的患者可能对疾病亚型有不同的易感性并且 AAV 受累的器官有所不同。
遗传因素可能参与了 AAV 的发生。MPO-ANCA 阳性的 MPA 患者中 HLA-DRB1*1454 的发生率较正常对照组显著减少，而 HLA-DRB1*1101 的发生率显著增加。在 PR3-ANCA 阳性的患者中，HLA- DRB1*1202 的发生率较对照组显著增加。发现 HLA-DPB1 rs3117242 变异与汉族人群的 GPA 相关。
虽然有 15%~64% 接受丙基硫氧嘧啶（PTU） 治疗的患者血清 ANCA 阳性，但我们早期的筛查发现仅有 1/4 ANCA 阳性的患者具有临床血管炎。同原发性 AAV 相比，PTU 诱导的 AAV 患者器官受累较少，肾脏损伤较轻。同原发性 AAV 中的 MPO-ANCA 相比，PTU 诱导的 MPO-ANCA 缺乏 IgG3 亚型，亲和力较低，并且只识别 MPO 分子的限制性表位。
与 ANCA 阳性的患者相比，ANCA 阴性的患者蛋白尿水平较高，肾脏预后较差，体征和肾外症状较少。进一步的研究发现 ANCA 阴性和 ANCA 阳性的寡免疫复合物新月体肾小球肾炎患者，中性粒细胞的激活和脱颗粒、补体活化的途径以及抗内皮细胞抗体的靶抗原都有所不同。
AAV 的治疗
如果不治疗，AAV 通常是致命的，6 个月的死亡率约为 60%，1 年的死亡率高达 80%。由于免疫抑制疗法的出现，尤其是糖皮质激素联合每日口服环磷酰胺（CTX）的出现，极大地改善了 AAV 的结局。在此方案治疗下，85% 的患者获得缓解。推荐血浆置换用于严重急性肾功能衰竭、肺出血或同时合并抗肾小球基底膜（GBM）抗体的患者。
AAV 里程碑式的治疗是糖皮质激素联合每日口服 CTX 的诱导治疗。但是口服 CTX 有严重的不良反应，包括继发感染、骨髓抑制，出血性膀胱炎和膀胱肿瘤。口服 CTX 给药的相关毒性促进了替代免疫抑制治疗的研究。数项研究比较了口服 CTX 和静注 CTX 作为诱导缓解治疗方案的有效性和安全性，结果显示两种方案缓解率相似，但是静注 CTX 与较低的累积剂量和较少的不良反应有关。
基于假定的 ANCA 的潜在致病性，评估了 B 细胞的靶向治疗。证实了利妥昔单抗与 CTX 在初始治疗中具有等效性，不产生更多的不良反应。在病情不严重的患者或者有 CTX 使用禁忌症的患者中推荐使用利妥昔单抗和糖皮质激素。
在 CTX 诱导缓解后，应该使用毒性较小的药物来替代 CTX 作为维持治疗，比如硫唑嘌呤（AZA）、甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特（LEF）或吗替麦考酚酯（MMF）。在这些维持治疗的药物中，建议首先 AZA。虽然 2014年 Guilevin 等报道他们的预试验数据提示利妥昔单抗维持治疗、预防复发的效果优于 AZA，但是这一结果还需要进一步的研究。
最近证实了补体的替代途径激活在人类 AAV 的致病机制中发挥重要作用。尤其是 C5a 在 ANCA 介导的中性粒细胞活化中起作用。因此，抑制 C5a 是 AAV 的潜在治疗方法。CCX168，一种人类 C5aR 的小分子拮抗剂，对人体中的应用进行研究。
对中国 AAV 患者的治疗方法与以上西方国家推荐的方案一致。早些年，静脉 CTX 同样也用于维持缓解治疗。在中国，利妥昔单抗用于初始诱导治疗是一种相对较新的方法，还缺乏关于其有效性，不良反应和长期结局得到临床研究。
中国 AAV 患者的结局
1. 死亡率和继发感染
在免疫抑制诱导治疗出现之前，AAV 的预后很差，血管炎活动是最常见的死亡原因。CTX 和糖皮质激素极大地改善了 AAV 的预后，但是继发感染代替血管炎活动成为了死亡的主要原因。医生应该尤其关注感染的高危患者，比如高龄、肾功能不全或肺受累的 AAV 患者。在免疫抑制治疗期间监测总淋巴细胞计数，尤其是 CD4+淋巴细胞计数同样也很重要。
在某些发展中地区，无法监测 CD4+淋巴细胞计数，那么监测总淋巴细胞计数同样有用，因为总淋巴细胞计数与 CD4+淋巴细胞计数水平密切相关。预防感染的方案，如疫苗接种和预防卡氏肺囊虫肺炎，有助于改善预后。
如果 AAV 患者成功地逃过了早期死亡（如血管炎活动和感染），那么慢性并发症，尤其是恶性肿瘤和心血管事件就会出现。我们的研究发现诊断的 12 个月之后，心血管事件成为 AAV 患者死亡的主要原因。
2. AAV 复发和治疗抵抗
当免疫抑制治疗逐渐撤减并最终停止时，AAV 的复发就很常见。复发与接下来进展至终末期肾病（ESRD）有关。
在来自美国和法国的两项大型队列研究中，发现 PR3-ANCA、肺或上呼吸道受累是与复发相关的因素，而年龄、女性、黑人种族、MPO-ANCA 以及严重肾脏疾病可能是治疗抵抗的预测因素。我们的研究纳入了 439 例中国的 AAV 患者，47 例患者（10.7%）发生治疗抵抗，并与较高的血清肌酐水平独立相关。在 392 例获得缓解的患者中，128 例（32.7%）出现复发，与肺受累和较低的血清肌酐水平独立相关。
Chang 等的研究纳入了 152 例 AAV 患者，发现 DRB1*0405 是治疗抵抗的一项独立危险因素。Cao 等的研究纳入 98 例 AAV 患者，发现女性和起病时肾脏病的严重程度是治疗抵抗的预测因素，而 PR3-ANCA 和肺受累是复发的预测因素。这两个中心的结果有些差异，但是两项研究都提示严重肾脏受累的患者缓解几率较低。
一直都很有兴趣探寻反映疾病活动度或预测复发的生物标志物。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）是中性粒细胞脱颗粒的生物标志物，在 AAV 的发病机制中起重要作用。我们的研究发现血清 NGAL 水平与血管炎活动度的伯明翰评分、红细胞沉降率（ESR）、C 反应蛋白（CRP）以及 ANCA 滴度密切相关。其它反映 AAV 活动度的生物标志物还包括循环和尿中高迁移率族蛋白 B1 水平、循环中抗血浆纤溶酶原抗体水平和循环中 D-D 二聚体水平。
3. 肾功能恢复和终末期肾病（ESRD）
肾脏是 AAV 中最常受累的器官。2010 年，Berden 等人建议对 ANCA 相关性肾小球肾炎进行组织学分型，分为局灶性、混合性、新月体性和硬化性。
Chang 等纳入了 121 例中国 AAV 患者，发现进展至 ESRD 的可能性随着局灶性、混合性、新月体性和硬化性肾小球肾炎的分类提升而增加，这与白人患者中的结果不同。提示 Berden 等的组织病理学系统在中国的 AAV 患者中能够独立预测肾脏结局，尤其是发生 ESRD 的结局。
RPGN 是 AAV 中肾脏损伤最严重的形式，肾功能恢复是这一亚组患者中的相关问题。我们最近的研究纳入了 89 例表现为 RPGN 诊断时已进入透析的 ANCA 相关性肾小球肾炎的中国患者，发现肾活检标本中正常肾小球的比例，肾小管萎缩的程度和间质纤维化的程度是肾功能恢复的预测因子。
在我们上面提到的在中国 AAV 患者中进行的遗传预测因素的研究中，发现 DRB1*0405 是 AAV 患者发生 ESRD 一项独立的危险因素，但是需要在一个独立的队列中验证这一结果。
结论
AAV 是一种多系统受累的自身免疫性疾病，在中国人群中并不少见。MPA 和 MPO-ANCA 在中国的 AAV 患者中占有显著优势。不同结局的预测因素在某种程度上不同于西方国家。
