醛固酮可损伤内皮糖萼诱导蛋白尿

2019-02-14 20:15 来源:丁香园 作者:GGY
字体大小
- | +

醛固酮可导致慢性肾损伤,盐皮质激素受体抑制剂(MR)可限制醛固酮对受体激活,但副作用,如高钾血症,限制了其临床应用。内皮糖萼损伤被认为是内皮功能障碍和蛋白尿的发病机制,Matthew 等人通过体内和体外实验首次研究了醛固酮对肾小球内皮糖萼的影响,文章发表于 2018 年 Kidney International 杂志上。

高醛固酮血症可见于 Conn's 病、服用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂药物、高血压、肥胖、慢性肾脏病(CKD)及阻塞性睡眠呼吸暂停等。高盐饮食也可增加醛固酮水平,从而增加蛋白尿、全身内皮功能障碍和 CKD 风险。

内皮糖萼是位于内皮细胞表面的阴离子生物聚合物,由蛋白聚糖、唾液蛋白等锚定成分及从血液中吸附元素组成,参与渗透调节、剪切传感、免疫细胞调节和凝血调节等重要细胞功能。

通过 0.1nmol/L 醛固酮和 145 mmol/LNaCl 处理人肾小球内皮细胞,发现细胞表达 MR 且糖萼损伤,表现为硫酸肝素和多配体聚糖-4 蛋白减少,剪切感破坏。同时,基质金属蛋白酶(MMP)表达上调,变现为 MMP2 和 MMP9mRNA 和活性增加。然而,当使用 MR 抑制剂(螺内酯)或 MMP 抑制剂(巴马司他)预处理可保护糖萼成分和功能。

给予小鼠 1%NaCl 饮用水和 0.6 mg/g/d 醛固酮(皮下微泵)处理,可在未检测到的高血压或肾小球滤过屏障改变的情况下,出现明显的蛋白尿和肾小球炎症,表现为多配体聚糖-4、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血管细胞粘附分子 1 和 MMP2mRNA 及蛋白表达改变。

同时,采用血管内多光子显微镜成像测量小鼠肾小球白蛋白漏出随时间(0 天、5 天、10 天)的变化,获得同一肾小球 Z-stack 图像,计算肾小球白蛋白筛选系数(GSCalb)发现醛固酮可增加尿白蛋白肌酐比值(uACR)损伤,肾小球内皮细胞糖萼,增加了肾小球 GSCalb,伴随 MMP 改变。

使用荧光素异硫氰酸酯(FITC)标记的小麦胚芽凝集素(WGA)结合糖萼行静脉注射,计算荧光峰值和血浆白蛋白强度峰值之间距离反应糖萼厚度,测量荧光强度反应糖萼数量,发现第 10 天时,WGA 信号强度和峰值-峰值测量明显下降。

此外,尿液多配体聚糖-4 水平显着增加,而在肾小球中减少,可能与盐和醛固酮应用后尿蛋白泄漏增加有关。在早期的时间点研究中,肾小球滤过屏障其他成分受损未发现受损,表明糖萼损伤可能是该模型中蛋白尿的起始步骤。但给予小鼠 MMP2 和 MMP9 抑制剂后,可明显阻止盐和醛固酮造成的 uACR 和 GSCalb 增加及 WGA 信号强度和峰值-峰值测量下降。

总之,肾小球内皮细胞表达 MR,对醛固酮有反应,盐和醛固酮会引起 MMPs 上调导致内皮糖萼损伤。直接保护糖萼可能是无法耐受 MR 患者的一种新治疗策略,MMP 抑制剂可防止盐和醛固酮增加对肾小球内皮糖萼的损伤,减少白蛋白的渗漏,可能具有治疗潜力。

查看信源地址

编辑: 徐德宇

版权声明

本网站所有注明“来源:丁香园”的文字、图片和音视频资料,版权均属于丁香园所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

网友评论