单克隆免疫球蛋白病（Monoclonal gammopathies）经常累及肾脏，可表现为肾小球沉积病、近端肾小管病和梗阻性肾病。具有自发聚集或类风湿因子活性的单克隆免疫球蛋白（I 型冷球蛋白或 II 型冷球蛋白）可在血管系统沉积，引起肾小球肾炎和系统性血管炎。
冷球蛋白极少会有序聚集为晶体排列或管型等结构。晶体型冷球蛋白血症，也有文献称为「晶体免疫球蛋白血症为」，是一种危及生命的冷球蛋白血症亚型。其典型表现为可逆或不可逆性肾功能衰竭和严重的全身表现。血管内晶体冷球蛋白沉积可引发溶血和血栓形成，导致致命威胁。来自密歇根大学内科系肾病科的 Paul A. DeLyria 医生等在 2016 年最近一期 AJKD 杂志上，与我们分享了一例罕见的晶体型冷球蛋白血症病例。
病史与初始实验室数据
一位有慢性阻塞性肺病（COPD）和酗酒史的 53 岁男性患者，因「皮肤紫癜和无尿」求诊于一家社区医院。在过去的 7 个月中，患者曾多次因急性呼吸窘迫和肾功能衰竭需要血透入院。整个住院期间，病情复杂并出现深静脉血栓、基底核出血性中风、脓毒血症、意义未定的单克隆免疫球蛋白病 (MGUS)、褥疮、贫血、血小板减少症等多种并发症。
在入院前 1 周，患者出现反应迟钝、粘膜瘀点、头皮、面部、躯干和四肢广泛性紫癜性皮疹（图 1 A 和 B）。皮肤活检提示血栓性血管病变伴少量中性粒细胞炎症（图 1C）。为明确诊断和治疗，患者被转诊至上级医院。
入院时体检发现，尽管已行气管造口术和吸氧，患者仍有中度呼吸窘迫。口唇、面颊和手指青紫、双侧第一和第二指节远端坏死；双下肢轻度水肿，但腿及足趾血供尚可；无尿；
实验室检查提示：血肌酐 2.44 mg/dl（MDRD 公式计算 eGFR：28 mL/min/1.73m2），血白蛋白 2.3 g/dl；轻度中性粒细胞增多（白细胞计数 14.0×103/ul；中性粒比例 92%）；正红细胞性贫血（红细胞压积 21.2%；红细胞平均容积 86.9），血小板减少（血小板计数 65×103/ul）；
出现血管内凝血证据：D-二聚体升高（8.62；正常参考为 0.5 mg/L）、乳酸脱氢酶升高（511；正常为 120~240 IU/L）。然而，外周血涂片中裂红细胞并没有增加，结合珠蛋白轻度升高（400；正常参考为 22～239 mg/dl）和纤维蛋白原轻度升高（575；正常参考为 150～450 mg/dl）提示反应处于急性期。
凝血酶原时间/INR、部分凝血活酶时间轻度下降。肝素诱导血小板减少症试验和直接抗球蛋白试验均阴性。混凝板试验提示 S 蛋白低水平（39%）、C 蛋白水平正常（85%）和抗磷脂抗体阴性。ADAMTS13 (血管性假血友病因子蛋白酶) 试验提示 53% 的合成底物分裂（参考值为＞67%）。血培养和粪便检测志贺毒素均为阴性。血浆粘度正常（1.37cP）。
C3 为 87 mg/dl（正常参考 85～240）、C4 为 6 mg/dl（正常参考 13～60）。抗中性粒细胞胞浆抗体，类风湿因子和抗核抗体阴性，无乙肝、丙肝病毒、HIV 感染证据。血清蛋白电泳提示 0.1 g/dl 单克隆免疫球蛋白 G（IgG）κ轻链，游离轻链比例升高为 5.12（正常参考 0.25～1.65）。骨髓活检提示无浆细胞增多或 B 细胞多克隆阴性。
图 1为出现皮疹后 1 到 2 周后，晶体型冷球蛋白血症的皮肤及外周表现 A：脸颊和鼻翼坏死； B：上肢融合性弥漫性紫癜性皮疹伴远端指节坏死； C：皮肤活检提示在浅表血管丛和乳头毛细血管内血栓和充血，基底角质形成细胞层提示多灶性破坏，真皮内细胞减少，伴血管周围中性粒细胞和嗜酸性粒细胞减少（H.E 染色，放大 100 倍）；D、E 在 PAS 染色下，血管内晶体清晰显示 ；D：晶体中夹有纤维蛋白； E：周围由单核细胞包围（PAS 染色，放大 600 倍）
肾活检结果
图 2为肾活检 A：地图样局灶皮质坏死（H.E 染色）；B：肾小球系膜溶解，内皮细胞、毛细血管内和肾小球外中性粒细胞丢失，环形新月体（PAS 染色）；C：未见假血栓和「白金耳」现象、三色染色中未见沉积现象，小叶间动脉内成纤维细胞、组织细胞和红细胞碎片，伴血栓（Masson 三色染色）；D：小管内嗜酸性晶体被巨噬细胞胞吞，小管外周轻度中性粒细胞浸润，小管上皮细胞扁平化，细胞坏死和核分裂等小管受损表现（H.E 染色）； E：包曼氏囊内嗜酸性晶体（H.E 染色）；F：小动脉内嗜复红晶体，伴红细胞碎片。晶体呈方形截面（Masson 三色染色）
诊断：低温晶体球蛋白血症性、血栓性微血管病及肾小球肾炎
临床随访
冷球蛋白测试阳性；显微镜下冷沉淀物由梭状结晶组成 (图 3B)。开始时，冷沉淀比容高达 12% (图 3C)。经免疫固定检测，冷球蛋白由单克隆 IgGκ组成，推测与 MGUS 相关 (图 3D)。再次逐渐加温过程中，冷球蛋白在 33.5℃ 的血清中溶解，但 37℃ 孵育两小时后，仍有部分沉淀未溶解。
在过去的 11 天内，经过 6 次血浆置换、糖皮质激素冲击治疗后，血中不再检测到晶体型冷球蛋白。考虑患者仍然病重，不适合使用环磷酰胺。开始静脉使用硼替佐米（bortezomib），血透后给药，每周一次。
患者合并十二指肠溃疡使得病情更为复杂，因冷球蛋白性血管病变出现严重的消化道出血。尽管皮质广泛坏死，经过 6 个月的住院，患者成功脱离透析并出院（血肌酐 1.2 mg/dl，eGFR 为 63 mL/min/1.73m2）。
紫癜性皮疹发展为广泛的溃疡和结痂。出院后不久，患者出现复发，冷沉淀比容甚至最高达 42%，进展性间质性肺病和不可逆的肾功能衰竭。重复骨髓活检提示无浆细胞增多；骨髓流式细胞检测提示 CD5+, CD10-, CD20+κ轻链限制群细胞占所有淋巴细胞的 3.4%。影像学检查提示脾大、不伴淋巴结病变。
补救式的环磷酰胺治疗减量使用，但未能清除循环中的晶体型冷球蛋白。自首次症状起 19 个月，患者进入临终关怀医院，选择停止透析，随后死亡。
图 3 A：电显示小管内晶体（放大 100,000 倍）右上小图: 晶体显示线性排列；B：清除纤维蛋白后，患者血清在 4℃ 下保存 7 天后，血清中可见冷沉淀；C：在 4℃ 保存 72 小时后，冷球蛋白试验提示 12% 冷沉淀比容（左），37℃ 时血清中未见沉淀物（右）；D：利用凝胶电泳对冷沉淀进行免疫固定：免疫球蛋白 G κ轻链阳性。（A：IgA； ELP: 固定剂；G：IgG；κ：kappa；L：lambda；M：IgM）
本病例带给我们的启示
晶体型冷球蛋白血症为罕见病。当患者实验室检查提示冷球蛋白血症伴严重的多器官损害，需要考虑此病。此病的病理诊断非常具有挑战性，因为此病肾脏活检虽然可见血栓，但缺乏肾小球沉积、假血栓和白细胞破碎性血管炎等典型的冷球蛋白血症表现。当晶体混杂纤维蛋白时更是难以识别。
与其他原因导致的血栓性微血管病相鉴别时，晶体型冷球蛋白血症需要我们检查显微镜下是否存在冷沉淀、细致审查皮肤、肾脏及其他组织的 PAS 染色和 Masson 三色染色。晶体型冷球蛋白血症导致严重的并发症和死亡，应归入严重影响肾脏预后的单克隆免疫球蛋白病范畴。即使没有发现血液系统肿瘤，仍需要积极强化治疗。
