8%～10% 的终末期肾病（ESRD）患者是由于常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD）所导致。丝氨酸/苏氨酸激酶哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白（mTOR）激活介导了囊肿的扩大，而 mTOR 抑制剂西罗莫司或依维莫司在各种多囊肾病的动物模型中显示出能延缓囊肿生长并保存肾功能。
之前两项大的研究未能证实西罗莫司或依维莫司在慢性肾脏病（CKD）2-3b 期的 ADPKD 患者中对肾功能具有保护作用。但从未在严重肾功能不全的 ADPKD 患者中测试过 mTOR 抑制剂的治疗效果。
因此来自意大利罕见病研究中心的 Piero Ruggenenti 等进行了一项单中心、前瞻性、随机化、开放标签、平行对照的试验研究（SIRENA2 研究，临床试验编号 NCT 01223755），纳入严重肾功能不全的 ADPKD 患者，观察 mTOR 抑制剂西罗莫司对延缓肾功能进展是否有治疗作用。文章发表于 2016 年的 CJASN 杂志上。
研究者们于 2010 年 9 月-2012 年 3 月期间纳入 41 例慢性肾脏病（CKD）3b-4 期并且蛋白尿 ≤ 0.5 g/d 的成人 ADPKD 患者，之后这些被随机分至西罗莫司（3 mg/d，血清目标浓度 5～10ng/mL）联合传统治疗组（n = 21 例）或单独传统治疗组（n = 20 例）。研究的主要结局是使用碘海醇的血浆清除率测定的肾小球滤过率（GFR）在第 1 年和第 3 年时较基线水平的变化情况。
结果在研究第 1 年的中期分析时发现，西罗莫司组 GFR 从 26.7 mL/min/1.73m2 降至 21.3 mL/min/1.73m2，传统治疗组 GFR 从 29.6 mL/min/1.73m2 降至 24.9 mL/min/1.73m2。
西罗莫司治疗组白蛋白和 24 h 尿蛋白水平有所增加。西罗莫司组和对照组分别有 7 人和 1 人出现新发的蛋白尿，分别有 10 人和 3 人出现蛋白尿水平翻倍，分别有 18 人和 11 人出现外周水肿，分别有 14 人和 6 人出现上呼吸道感染。
西罗莫司组有 3 例患者出现血管性水肿，14 例患者出现口疮性口炎，7 例患者出现痤疮，2 例患者进展至 ESRD，2 例患者由于蛋白尿加重退出研究。这些不良事件在对照组中均未观察到。因此基于这些独立数据，出于安全原因考虑，安全监测委员会推荐提前终止了这项研究。
第 1 年时，西罗莫司组由增强 CT 所测定的肾脏总体积（TKV）增加了 9%，从 2857.7 mL增加至 3094.6 mL，而传统治疗组测定的 TKV 仅增加了 4.3%，从 3123.4 mL增加至 3222.6 mL。在随访期间，西罗莫司组分别有 37% 和 7% 的患者血清西罗莫司水平低于或高于治疗范围（血清目标浓度 5~10ng/mL）。
本研究的结果以及之前在正常或轻度肾功能不全患者中的研究结果均提示 mTOR 抑制剂西罗莫司在 ADPKD 患者中不安全并且无效。虽然有些数据提示小剂量的西罗莫司可能有些获益，并且正在进行相关的临床试验探讨口服脉冲式给予西罗莫司是否能改善药物风险/获益，但将来的的研究更应该聚焦于在肾功能不全背景下，研发更安全、治疗窗更宽、证据强度更强的药物。
