单克隆丙种球蛋白病越来越被认为是肾损伤的原因。患有单克隆丙种球蛋白与没有单克隆丙种球蛋白的病人肾脏条件不同，因此需要特殊治疗。
流行病学统计显示，单克隆丙种球蛋白病的患病率比肾小球疾病更为常见。为了避免误诊，在成人不明原因急性肾损伤或蛋白尿时，除了血管炎和自身免疫性疾病的血清学检测，也应加入血清异型蛋白的检测。
而肾脏病理活检，是诊断单克隆丙种球蛋白病的金标准。来自美国梅奥诊所的 Nelson 教授等对 1 例肾功能异常合并单克隆丙种球蛋白病的病人临床表现进行阐述，同时针对单克隆丙种球蛋白病相关性肾损伤进行讨论，该文章发表在 2016 年 6 月 CJASN 杂志上。
病例介绍
患者为 56 岁男性，既往健康。几个月前突然出现血压显著升高，在应用奈比洛尔、多沙唑嗪、氢氯噻嗪和呋塞米后仍控制欠佳。应用氨氯地平后开始出现严重的下肢水肿。随后出现蛋白尿，肾脏活检病理提示膜增生性肾小球肾炎 I 型。为治疗蛋白尿加用赖诺普利，没有加用任何免疫抑制。
血清学检测肝炎和抗核抗体均为阴性。C3 较正常参考范围略下降，为 69 mg/dL（正常范围 75～175 mg/dL）, 而 C4 为 27 mg/dL 属于正常区间 （正常 14～40 mg/dL）。血清肌酐 2.7 mg/dL（正常 0.8～1.3 mg/dL），血红蛋白 10.2 g/dL （正常 13.5～17.5 g/dL）。尿常规显示每高倍镜视野下可见红细胞 11～20 个。尿蛋白定量为 7.4 g/d。血清白蛋白为 2.0 g/dL（正常 3.4～4.7 g/dL）。
血清和尿蛋白电泳提示单克隆蛋白阴性，尿中白蛋白约占 58%。在血清和尿液免疫固定电泳中可见单克隆 κ 轻链。血清游离轻链分析显示 κ 轻链 44.6 mg/dL（正常 0.33～1.94 mg/dL），λ轻链为 3.38 mg/dL（0.57～2.63 mg/dL），两者比例为 13.2 （正常 0.26～1.65）。血清总 IgG 较正常下降，为 230 mg/dL（正常 767～1590 mg/dL）。
诊治经过
重复肾脏病理活检光镜、免疫荧光及电镜（见图 1、2、3）后，病理诊断为 λ 重链沉积性疾病。骨髓活检提示 κ 轻链相关的骨髓中 5% 的浆细胞克隆受限。在给予环磷酰胺、硼替佐米（万珂）和地塞米松联合治疗后病人血液学完全缓解。
5 年后复查，患者血清肌酐为 1.2 mg/dL，尿蛋白定量 140 mg/d。应用赖诺普利单药控制血压，效果尚可。同时患者存在轻微的周围神经病变，加用加巴喷丁治疗后病情好转。
图 1为肾小球增大，系膜明显扩张。间质结节可见嗜银染色阳性和阴性混合的弱红色玻璃状免疫物沉积，同时在系膜区亦可见。肾小球基底膜广泛增厚与节段重复，未见明显新月体或坏死。5%～10% 的皮质可见轻度肾小管萎缩和间质纤维化。同时可见轻微的小动脉硬化
图 2为免疫荧光检测中分散的 31 条线性肾小球毛细血管壁、系膜、线性管状基底膜和血管壁上均可见 IgG 沉积。未见明显 IgA、纤维蛋白原、κ 和 λ 沉积。肾小球系膜区可见 C1q 和 IgM 沉积。IgG 亚型染色可见 IgG1，未见 IgG2、IgG3 和 IgG4
图 3为电镜下可见以系膜细胞增生和沉积大量点状电子致密沉积物为主的结节状肾小球系膜扩张。类似的沉积物在肾小球基底膜中分段显现。80% 的足细胞受损
提问
1. 对于 MGRS（单克隆丙种球蛋白病肾损伤）应该何时开始完整的血液检查 （骨髓、流式细胞术等） 和/或咨询血液学家?
答案：在 MGRS 诊断后，需进行完整的血液学评估。对于大多数病人，首先应进行骨髓活检来进行克隆鉴定。流式细胞术对识别组织学可能漏掉的较小的克隆很重要。重要的是要记住，只要是克隆浆细胞存在，即使仅占 5%，也是不正常的。在淋巴瘤中，相对于骨髓活检，淋巴结活检更为必要。在克隆病的治疗中需血液学家/肿瘤学家的指导。
2. 对于 C3 肾小球病（C3 GN），假设石蜡蛋白酶消化后 Ig 免疫荧光阴性，是否可除外单克隆蛋白为根本病因？在血清学或尿液检测阴性的患者中，是否需行骨髓活检术明确诊断？
答案：在一项含有 32 名 C3 GN 患者的研究中，有 10 名患者存在 MG（单克隆丙种球蛋白病）。其中 2 名患者存在 C3 肾炎，6 名患者基因检测提示有 3 个高风险等位基因识别，未识别自身抗体。在一项 6 名患者系列研究中，1 名患者检测到补体因子 H 的自身抗体，2 名患者检测到与致密物沉积病相关的补体因子 H 的等位基因 H402。6 名患者中均未见。
这两个研究表明：尽管 MG 和 C3 GN 可以在同一名患者中共同存在，单克隆蛋白可能与 C3 沉积并不相关。在所有 C3 GN，特别是存在单克隆蛋白的患者中，应重视自身抗体以及基因检测。当患者存在自身抗体或 C3 肾炎相匹配的 Ig 单克隆抗体时，应进行完整的血液学检查。
3. 对于单克隆丙种球蛋白病肾损伤诊断明确，但骨髓活检阴性的患者，应如何管理？
答案：对于无明确血液学标志物评估治疗疗效的患者，我们只能通过不超过 2 个月来评估 1 次肾脏功能缓解情况来估测疗效，如尿蛋白定量和/或肾脏功能。当肾脏功能恢复良好或无明显治疗反映时，应停止治疗方案。
