约 40% 的系统性红斑狼疮（SLE）患者患有狼疮性肾炎（LN）。虽然过去 50 余年中，免疫抑制剂的使用极大地改善了 LN 患者的预后，但是最近的研究提示 LN 患者预后到了 2000 年后未再进一步改善，现有的治疗已经进入了瓶颈。根据目前的诱导和维持治疗策略，LN 患者进入终末期肾病（ESRD）的 5 年、10 年、15 年风险，在过去的 10 年内分别保持在 11%、17% 和 22%。
那么目前 LN 的诊治策略最近有何改变？治疗瓶颈原因何在? 来自美国哈佛大学布莱恩妇女医院的 Paul J. Hoover 教授和 Karen H. Costenbader 教授在最新一期 的 Kidney international 杂志上，从风湿病学家的角度，为我们总结了狼疮性肾炎最近的诊治进展。
风湿病学家在 LN 中扮演的角色：筛查、诊断和协调治疗
SLE 的系统表现往往早于肾脏损害。因此，风湿科医生的任务是识别 LN 的发生与复发，将患者转诊至肾内科行肾活检、开始合适的治疗。美国风湿病学会（ACR）推荐根据疾病的严重程度、是否有 LN 病史等决定筛查肾脏损害的频次，尤其在新诊断 SLE 后的 6 个月内需要重视，这是 LN 的好发时段。
对于无既往 LN 病史或者稳定的 LN 患者，每 3～6 个月需要进行相关评估，尤其是血压、体重、抗 dsDNA 抗体、C3、C4 水平的跟踪。此外，肾小球状况需要规律评估，如尿液分析、尿沉渣分析等，用于发现新的细胞管型（红细胞、颗粒、小管或混合型）、尿沉渣（红细胞>5 个/HP，或在没有感染的情况下，白细胞>5 个/HP）、持续的白蛋白尿（>0.5 g/天）。虽然以上尿液变化不一定非常敏感，但是如果抗 dsDNA 抗体低度升高、C3 和 C4 下降，需要评估 LN 复发风险。
对于新发 LN 的 SLE 患者，应当行肾活检（除非有禁忌证）用于评估肾小球及其他肾脏损害的组织学变化。最常用的病理分型是由国际肾脏病学会/肾脏病理学会制定的 6 型病理分型。小管间质炎症的严重程度与肌酐翻倍或进入 ESRD 相关。
LN 的治疗
1. 辅助药物治疗 ：ACR 、EULAR 和 ERA-EDTA 等学会均推荐所有 LN 患者接受多种辅助药物治疗包括：（1）羟氯喹；（2）肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RASI）等肾脏保护药物；（3）他汀类降脂药。
羟氯喹能降低 SLE 的复发并可能延缓或减少肾脏损害、血栓形成、高糖血症和高脂血症等。其最严重的并发症是视网膜毒性导致的不可逆性失明，虽然发病率低，仍需规律到眼科检查。对于存在肾功能不全或者 ESRD 患者，羟氯喹的剂量是否需要调整，目前没有明确指南。即使降低羟氯喹的剂量，视网膜损害风险、神经及肌肉毒性并未下降。
对于尿蛋白>0.5 g/天的患者，推荐使用 RASI。SLE 患者，尤其是 LN 患者，将增加心血管事件风险。因此，使用他汀类降脂药使低密度脂蛋白（LDL）水平<100 mg/dl。
2. 免疫抑制剂：对于 II 型 LN，无理想的治疗策略。有蛋白尿时，可使用 RASI，但是免疫抑制剂的作用仍不清楚。ACR 不推荐在 II 型 LN 患者使用免疫抑制剂。EULAR/ERA-EDTA 则对于蛋白尿>1 g/天或尿液出现棘细胞，认为可使用低到中等剂量的口服糖皮质激素+硫唑嘌呤（AZA）。
对于 III 型或 IV 型增生性 LN，指南一致同意使用诱导治疗（中等剂量口服糖皮质激素+静脉环磷酰胺 (CTX) 或霉酚酸酯（MMF），用或不用初始静脉甲强龙）。根据种族背景和疾病严重程度，有两种静脉 CTX 用法：「低剂量」欧洲狼疮疗法，常用于白种人，每两周静脉用 500 mg CTX，持续 3 个月；「高剂量」国立卫生研究院（NIH）疗法，常用于黑人，每月 0.5-1 g/m2 静脉用 CTX，共 6 次。考虑 CTX 存在膀胱和血液系统肿瘤、女性的卵巢衰竭等风险，在黑色人种中 MMF 的证据越来越充分，MMF 可能是优选的诱导治疗方式。
此外，CTX 和 MMF 都存在致畸性，育龄妇女在开始治疗前须检查未怀孕并接受避孕计划。卵巢衰竭的风险随着 CTX 剂量增加、年龄增长而增加。应考虑使用卵巢保护疗法，促性腺激素释放激素促进剂等。
对于维持治疗，ACR、EULAR 和 ERA-EDTA 推荐 MMF 或 AZA，联合或不联合低剂量糖皮质激素。然而，EULAR 和 ERA-EDTA 推荐只在活动病变时才进行治疗。与诱导疗法类似，考虑 MMF 比 AZA 有更好的预防复发疗效，维持治疗优选 MMF。
有关维持治疗的疗程，各个指南并未形成一致意见。EULAR 和 ERA-EDTA 推荐在完全缓解后（蛋白尿<0.5 g/天，接近正常肾小球滤过率），维持治疗 2 年。NIH 正在资助一项随机对照试验，在稳定超过 2 年的 LN 患者中，观察 MMF 的维持与停止对 LN 预后的影响，探讨理想治疗时长并确定哪些患者可以更早地减量。
对于 V 型 LN，所有指南认可 RASI 用于减少蛋白尿。对于存在肾病综合征范围的蛋白尿，ACR 、 EULAR 和 ERA-EDTA 推荐增加 MMF。
治疗反应及肾脏预后
开始治疗时，应当每隔几周回访患者，严密监测治疗反应和不良反应。虽然「完全缓解」的准确定义没有公认的标准，一般认为是蛋白尿缓解（<0.3 g/天～1.0 g/天），升高或者稳定的肾小球滤过率（提高基线时的 15%～25%），和/或尿沉渣正常（血红细胞<5～10 个/HP，无管型）。对诱导治疗达到完全缓解患者，随访可以不那么频繁，对于部分反应或者无反应的患者，需要更密切的随访。
对于目前的诱导治疗，少于 60% III～V 型 LN 患者达到完全缓解。对于达到完全缓解患者，接近一半患者以 5～15/100 人年的比例复发。LN 相关 ESRD 的发生风险在 5、10、15 年分别是 11%, 17%, 和 22%。IV 型 LN 患者更差，15 年后约 44% 进入 ESRD。完全缓解患者 10 年生存率是部分反应者/无反应者的 2～3 倍。
