慢性肾脏病（CKD）是全球性的公共卫生难题，在中国，据统计有一亿四千七百万的 CKD 患者，CKD 发病率居高不下，仍缺乏有效的治疗手段来阻止 CKD 进展到终末期肾脏病（ESRD），近年来研究发现：年龄、血压、糖尿病、蛋白尿、血脂异常如高载脂蛋白 B 或高密度脂蛋白、吸烟等因素与 CKD 患者肾小球滤过率（GFR）下降有关，然而，即使干预了这些危险因素，进展到 ESRD 的患者数量仍持续增加，因此需要评估新的危险因素。
同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸的代谢中间产物，来自饮食或者内生蛋白质裂解产生的蛋氨酸。高同型半胱氨酸血症（HHcy）的原因往往是 Hcy 代谢过程中酶类或者维生素辅酶的缺失，CKD 患者尤其是肾衰竭患者大多有高同型半胱氨酸血症的倾向，但目前原因尚不明确。
mate 分析显示中国的 HHcy 的整体患病率在 27.5%，在北方地区患病率高，原因可能是北方地区的饮食摄入叶酸和 VB12 明显低于南方地区。另外，在低叶酸摄入的前提下，MTHFR C677T 位点的基因多态性是 HHcy 最常见的遗传因素。
近日，南方医院肾内科研究团队在 JAMA 子刊发表的叶酸联合依那普利延缓高血压合并 CKD 患者肾功能进展的研究备受关注，就这一问题，南方医院的聂静教授在 Kidney Disease 杂志上发表了相关的综述，阐明 Hcy 是 CKD 发生发展的风险因素，同时也阐述了几种主要的致病机制。
在肾脏疾病中，Hcy 的水平和肾脏功能有着直接的关系。ESRD 患者的总 Hcy 水平是正常人的 3 到 5 倍，患病率在 85% 到 100% 之间，多项研究证明了血肌酐水平和 Hcy 的显著正相关，eGFR 或 CCr 与血浆 Hcy 显著负相关。其原因可能是 Hcy 的清除通过肾小球滤过后尿液排出体外的，另外尿毒症毒素可能阻止了正常的 Hcy 代谢排泄，这一理论尚未得到证实。
在干预性研究中，已经证实叶酸是最有效的降 Hcy 药物。维生素治疗的效果目前尚不一致。纳入了 3886 个 ESRD 或 CKD 的患者 7 个随机临床实验的 mate 分析显示：叶酸治疗将 CKD 患者并发 CVD 的风险降低了 15%。
Hcy 在肾损伤中可能包含一下几种潜在的细胞和分子机制：
1. 氧化应激
氧化应激可能是在大多数疾病的发病机制中最有害的应激反应。Hcy 包含了高反应性的硫基，能快速的自我氧化，在有氧离子和金属离子存在的情况下，产生氧自由基、过氧化氢、超氧阴离子等 ROS 产物，表明 Hcy 的自我氧化是 ROS 产生的机制之一。NADPH 酶是哺乳动物细胞超氧化物产生的主要来源，Tyagi 证明了在内皮细胞中 Hcy 增加了 NADPH 酶的 mRNA 酶的剂量依赖和时间依赖的方式，伴随 ROS 产物的增加。
2. 炎症
诸多研究已经证明了 Hcy 和炎症之间的关系。有研究表明 CKD3 期的患者血清 Hcy 水平和 CRP 水平明显高于 CKD1 期。HHcy 引起炎症潜在的机制可能是 Hcy 促进肾小球系膜细胞 MCP1 的表达。在肾小球系膜细胞中，Hcy 能通过 NF-κb 的激活促进 MCP1 的蛋白和 mRNA 表达水平的增高。
3. 内质网应激
内质网是细胞内重要的细胞器，在蛋白合成、折叠、钙离子储存和释放中有重要的作用。当未折叠或者错误折叠的蛋白质在内质网集聚时，内质网应激以未折叠蛋白反应（UPR）的形式启动。Hcy 能引起内质网功能受损，推测其基础可能是 Hcy 使二硫键合成紊乱进而扰乱蛋白质折叠。另外，Hcy 被发现能够激活信号通路控制蛋白的基因表达。聂教授课题组在研究中发现 HHcy 小鼠喂养高蛋氨酸后，对顺铂引起的急性肾损伤更加敏感，机制可能是通过内质网应激，表明 HHcy 能通过引起内质网应激加速肾损伤的恶化。
4. 低甲基化
Hcy 增高可以提高腺苷同型半胱氨酸（SAH）的水平，抑制了 S-腺苷蛋氨酸（SMA）的甲基转移到其受体，导致低甲基化。Hcy 诱导的低甲基化是 Hcy 诱导各种损伤的关键生化机制。在 ESRD 的患者中可以检测到细胞蛋白和 DNA 的低甲基化状态，同样可以检测到增高的 SAH 细胞内浓度、低的 SAM/SAH 浓度比以及同样被抑制的蛋白甲基化和修复。
小结
HHcy 是包括心血管疾病、脑血管疾病、神经退行性病变、脂肪肝、CKD 在内很多疾病的重要组成部分。HHcy 是由于 Hcy 代谢所必须的维生素缺乏，如 VB6、VB12、叶酸、和/或 Hcy 相关代谢基因紊乱引起。这篇综述提供了 HHcy 和肾功能进展之间关系的证据，同时概括了关于 Hcy 诱导肾脏损伤的一些细胞和分子机制。这些机制包括氧化应激、炎症、内质网应激和 DNA 低甲基化。
在未来，进一步的临床和动物研究将会提供更多令人信服的证据，证明 HHcy 的致病性角色在 CKD 的进展过程中。叶酸治疗 CKD 的价值仍有待大型的临床研究来证实。
