伴有蛋白尿的个体肾功能降低和发展为终末期肾病（ESRD）的风险很高。阻断肾素-血管紧张素（RAS）系统可以延缓蛋白尿性肾脏疾病的进展。但是，无论是单用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）还是单用血管紧张素受体阻断剂（ARB）都不能停止肾脏疾病的进展。
联合使用 ACEI 和 ARB 双重阻断 RAS 系统的治疗较其中任意一种的单药治疗更显著的降低蛋白尿，因此有假设认为联合治疗能有效的延缓肾脏病进展。但是，RAS 阻断的强度与更多的不良反应（如高钾血症和急性肾损伤 AKI）有关。
VA NEPHRON-D 研究是美国退伍军人事务部主导的一项多中心、双盲、随机对照试验，旨在比较 ARB（氯沙坦）和 ACEI（赖诺普利）联合治疗与 ARB（氯沙坦）单药治疗在延缓伴有 2 型糖尿病的蛋白尿性肾脏疾病患者疾病进展方面的有效性。该研究由于联合组的高钾血症和 AKI 的发生率增高被迫早期停止。
美国匹兹堡医疗保健系统退伍军人事务部的 Dr. Paul 及其同事对 NEPHRON-D 研究进行了二次分析，旨在描述增加 RAS 阻断的力度后对 AKI 的发生率、风险因素以及结局的影响。文章发表于 2016 年 11 月的 CJASN 杂志上。
NEPHRON-D 研究的入选标准为：患者的 eGFR 在 30~89.9 mL/min/1.73m2，尿白蛋白/尿肌酐（ACR）至少 300ug/mg 以上，或者尿液总蛋白/尿肌酐至少 0.5 mg/mg 以上。
总共纳入符合条件的接受治疗的患有 2 型糖尿病的退伍军人 1148 名，将这些患者随机分至氯沙坦和赖诺普利联合应用组或氯沙坦单独应用联合安慰剂组。通过系统报告的严重不良事件来明确住院的 AKI 事件以及结局。主要复合终点事件包括死亡、出现 ESRD 或肾功能降低 ≥ 30% 以上。
在长达 2.2 年的中位随访时间里，有 210 位患者出现至少 1 次 AKI，其中单药治疗组有 80 位，联合治疗组有 130 位。ACEI 和 ARB 联合应用组 AKI 的发生率是 12.2/100 人/年，ARB 单独应用组 AKI 的发生率是 6.7/100 人/年。两组患者中大部分 AKI 都是社区获得性的。
出现 AKI 的患者较未出现 AKI 的患者基线血清肌酐水平较高、基线 eGFR 水平较低、尿蛋白排泄水平较高、发生充血性心力衰竭（CHF）的可能性更大。AKI 个体更多的出现主要复合终点事件。
在单因素分析中，较高的基线尿蛋白排泄水平、较低的基线 eGFR、较高的 BMI、CHF、较高的血钾水平以及分配至联合治疗组与 AKI 较高的风险有关。在多因素模型中，尿蛋白排泄水平、eGFR、较低的基线收缩压（SBP）水平、CHF 和分配至联合治疗组与出血 AKI 有关。容量不足、利尿治疗和其它伴随用药是导致 AKI 出现的最常见的三个诱因。
ACEI 和 ARB 联合应用组的 AKI 患者较 ARB 单独应用组的 AKI 患者肾功能恢复的比例高，30 天死亡率较低，出现主要终点事件的风险性较低。
对 NEPHRON-D 研究进行的二次分析显示，相较于单药 RAS 阻断，ACEI 联合 ARB 的双重 RAS 阻断与糖尿病患者和蛋白尿性 CKD 患者的 AKI 风险增加有关。但是单药 RAS 阻断与双重 RAS 阻断相比，AKI 与较低的肾功能恢复率、较高的死亡率和较高的肾脏病进展风险有关。
