回顾:糖皮质激素在 IgA 肾病中的应用

2017-03-02 08:45 来源:丁香园 作者:kidney1234567
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IgA 肾病(IgAN)是常见的慢性肾小球疾病,大部分患者的病情会逐渐进展至终末期肾脏病(ESRD)。IgAN 发病中免疫机制和自身免疫反应的参与提示糖皮质激素可能对疾病治疗有益。

来自意大利玛格丽特皇后医院肾脏科的 Coppo 教授在 2017 年 1 月的 JASN 杂志上发表了一篇综述,旨在简要回顾近期发表的有关糖皮质激素在 IgAN 中应用的临床研究结果,为临床医生以及未来的临床试验提供建议。本文选取其中的精华内容与肾内科同道共享。

2012 年改善全球肾脏病预后(KDIGO)指南中有关糖皮质激素在 IgAN 中应用的建议

1. 使用降蛋白尿和降压药物的支持治疗。当蛋白尿>1 g/d 时,推荐使用长效 ACEI 或 ARB(肾素-血管紧张素阻断剂 RASBs),根据血压水平逐渐滴定药物剂量(证据级别 1B)。如果能耐受,建议滴定 RASBs 剂量直至蛋白尿水平降至<1 g/d(证据级别 2C)。当蛋白尿水平>1 g/d 时,降压的目标血压水平是<125/75 mmHg(未分级)。

2. 建议对肾功能良好(GFR>50 mLmin/1.73m2),经过 3-6 个月最佳支持治疗(使用 RASBs 进行血压和蛋白尿控制)后蛋白尿仍然持续>1 g/d 的患者,可使用糖皮质激素治疗 6 个月(证据级别 2C)。糖皮质激素使用方案:

(1)第 1、3、5 个月静脉冲击甲强龙 1 g×3 天,接下来序贯隔天口服激素(0.5 mg/kg 强的松),持续 6 个月。

(2)口服强的松起始剂量 0.8~1.0 mg/kg/d×2 个月,接下来的 4 个月每月减量 0.2 mg/kg/d。

3. 在 IgAN 患者中不建议联合使用糖皮质激素和环磷酰胺或硫唑嘌呤(除非是新月体性 IgAN,病情进展迅速)(证据级别 2D)。

糖皮质激素在 IgAN 中应用的系统性综述

2015 年,Cochrane 数据库中一篇有关 IgAN 中免疫抑制治疗的综述分析了纳入 1781 名患者的共计 32 项研究后发现,糖皮质激素显著改善了疾病进展至 ESRD 的风险、降低了血清肌酐翻倍的风险,还降低了蛋白尿。联合应用糖皮质激素和 RASBs 更加有效。加用细胞毒性药物的获益未被证实。

KDIGO 指南中所纳入的研究和 2015 年 Cochrane 数据库中这篇系统综述所纳入的研究中有些问题仍未明确。比如:在肾功能不佳的 IgAN 患者(GFR<50 mL/min/1.73m2),在晚期 CKD 患者(GFR<30 mL/min/1.73m2),以及在轻-中度蛋白尿(0.5~1.0 g/d)的患者中,糖皮质激素的有效性如何?糖皮质激素获得较好治疗效果而不良反应最小的最佳剂量是多少?没有 RCT 研究强调了糖皮质激素的获益不同是否取决与基线蛋白尿水平、基线 GFR 水平或肾脏病理改变。

一项使用牛津病理分级对 RCT 研究结果再分析的文章发现,毛细血管内增生 E1 预示着对糖皮质激素治疗反应较好。系膜增生 M1 和肾小管间质萎缩 T1-T2 是除了 RASBs 外需要加用糖皮质激素的独立预测因素。但是目前还没有设计过一项基于基线病理特征的 RCT 研究。

糖皮质激素治疗的效果-来自观察性 VALIGA 研究和 STOP 研究的结果

1. VALIGA 研究:队列包括了 eGFR<30 ml/min/1.73m2 和肾活检时蛋白尿<0.5 g/d 的患者,研究了糖皮质激素治疗对蛋白尿或病理改变的影响。86% 的患者接受了 RASBs 治疗,46% 患者接受了糖皮质激素治疗(1/3 患者使用静脉冲击治疗)。

VALIGA 研究证实了糖皮质激素联合 RASBs 较单用 RASBs 明确的获益,尤其是在蛋白尿>1 g/d 的患者中,也提示了在 eGFR< 50 mL/min/1.73m2 患者中的价值。但由于是回顾性研究,对药物剂量和糖皮质激素治疗的依从性也知之甚少。不能提供推荐意见。

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图 1  回顾性 VALIGA 队列研究的结果

2. STOP 研究:该研究是为了验证假设:在 IgAN 患者中,糖皮质激素/免疫抑制治疗(糖皮质激素联合或不联合烷化剂/抗代谢药物)加上全面的支持治疗将优于单用支持治疗。

入选的患者蛋白尿水平在 0.75~3.5 g/d 之间,有高血压或者 eGFR 在 30~90 ml/min/1.73m2 之间。经过 6 个月的洗脱期后,予以全面而严格的支持治疗联合 RASBs 治疗(没有无法耐受的不良反应的情况下,予以每日最大剂量),维持血压<125/75 mmHg。此外,支持治疗还包括适度的限制蛋白质摄入、使用他汀类药物控制血脂、避免吸烟和肾毒性药物使用。随访 3 年。

STOP 研究的结论:虽然糖皮质激素/免疫抑制治疗较单独的支持治疗导致了更多的蛋白尿完全缓解,但是额外加用免疫抑制治疗不能在高危 IgAN 患者中提供许多肾脏相关的获益,因为 eGFR 降低的速率在两组之间没有差别。

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图 2 STOP 研究的流程和结果汇总

正如 NEJM 杂志上的评论所说,STOP-IgAN 研究证实了在严格支持治疗的基础上加用免疫抑制治疗有利于蛋白尿缓解,但是感染风险增加,包括 1 例脓毒症死亡病例。最近的荟萃分析证实了,无论 CKD 分期如何,糖皮质激素在降低蛋白尿和维持时间平均蛋白尿<1 g/d 方面的获益,但即使接受的不是十分积极的免疫抑制治疗,重大不良事件的风险也随着 GFR 受损而增大。

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编辑: 于昉

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