肾病综合征、心衰、肝硬化等疾病均可导致全身浮肿，限钠及袢利尿剂治疗有效，然而部分患者会出现利尿剂抵抗。利尿剂抵抗定义为：尽管应用了最大剂量的利尿剂，仍没有达到治疗所需的浮肿减轻。
来自荷兰鹿特丹伊拉兹马斯大学的 Hoorn EJ 医生选择了一位肾病综合征的患者，用来阐述利尿剂抵抗的机制以及可能的干预措施。此教学病例发表在近期的 AJKD 杂志上。
病例介绍
患者，为 55 岁男性。因「浮肿和呼吸困难」入院，既往有慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染史（基因型 1A），没有肝硬化表现（超声未显示纤维化以及门脉高压，弹性成像没有提示肝脏纤维化）。
出现继发于 HCV 感染的膜增生性肾小球肾炎（MPGN），曾发作 2 次肾病综合征（NS）。NS 发作期间，联合使用糖皮质激素及袢利尿即可缓解，但出现进展性肾小球滤过率（GFR）丢失，入院前 eGFR 为 37 mL/min/1.73m2（CKD-EPI 公式计算）。
院外用药：布美他尼（1 mg 2 次/日），氯沙坦（25 mg 1 次/日），螺内酯（25 mg 1 次/日）。
体格检查：BP145/110 mmHg，体重增加 20 Kg，有腹水，无肝肿大。全身指凹性浮肿，肿至阴囊。
结合浮肿症状、既往病史及实验室检查结果（表 1），考虑为「NS 复发」
表 1 实验数据 
肾活检（42 个肾小球，18 个球性硬化）。光镜提示增厚的肾小球基底膜以及系膜细胞、内皮细胞增生，免疫荧光显示 IgG、IgM，C3 和κ、λ轻链颗粒样沉积。没有做电镜。
诊断：HCV 相关的冷球蛋白血症性 MPGN；NS 复发；利尿剂抵抗
临床随访
患者入院后静脉使用袢利尿剂，持续输注布美他尼（10 mg/天），但是体重并没有下降，1 周后加用噻嗪类利尿药物氯噻酮。此种联合治疗仍没有减轻体重，袢利尿剂联合应用上皮钠通道（ENaC）阻滞剂氨苯蝶啶（100 mg/天）。另外，由于继发于 HCV 感染的 MPGN 复发，加用利妥昔单抗（1 g 静脉注射，入院后的第 2 周和第 3 周）。
经联合应用利尿剂以及 B 细胞耗竭治疗，浮肿缓解，血清白蛋白升至 2.7 g/dL，体重下降，肾功能改善（图 2）。仍然为肾病范围蛋白尿（10 g/天），患者治疗期间未应用干扰素治疗，目前已应用索非布韦和达卡他韦。
图 2 为患者住院期间体重和血清肌酐的变化过以及治疗期间的利尿剂应用。缩写：I.V 静脉注射。血肌酐从 mg/dL 转换至 umol/L×88.4
讨论
此病例显示利尿剂抵抗的一些可能病因以及应对策略。除讨论 NS 中的利尿剂抵抗外，本文还讨论了关于慢性肾脏病（CKD）、心衰、肝硬化患者中的利尿剂抵抗。
根据作用于肾单位的不同位点，利尿剂分为几种类型（图 3）。包括作用于近端小管的碳酸酐酶抑制剂；作用于亨利袢的袢利尿剂；作用于远端小管的噻嗪类利尿剂以及作用于集合管和远端小管的保钾利尿剂。远端小管保钾利尿剂可进一步分为 ENaC 阻滞剂（如氨苯蝶啶）或盐皮质激素受体阻滞剂（例如螺内酯或依普利酮）。
图 3 肾单位示意图显示利尿剂作用的不同部位。缩写：CNT 连接小管；DCT 远曲小管，G 肾小球
利尿剂至管腔的分泌减少通常是利尿剂抵抗的原因之一。由于袢利尿剂高度蛋白结合，NS 患者中的低蛋白血症，减少利尿剂至肾小管的转运。CKD 患者中，利尿剂的分泌受潴留的有机阴离子、尿酸或酸中毒抑制。
药物的代谢学及动力学可能引起利尿剂抵抗。例如，NS 会导致肠粘膜水肿，限制口服利尿药物的吸收。各种袢利尿剂的生物利用度也有着很大不同，呋塞米生物利用度（40%~60%）远低于布美他尼（80%）或托拉塞米（＞91%）。
除外药物代谢学的原因，没有被利尿剂阻断部位的钠转运代偿性上调同样导致利尿剂抵抗。例如，袢利尿剂治疗以及心衰、肝硬化能够激活系统肾素血管紧张素系统（RAS）。升高的血浆血管紧张素 II（AngII）和醛固酮水平能够活化远端小管的钠转运，包括 Na-Cl 共转运体以及 ENaC。AngII 还可以刺激近端小管的钠重吸收，减少远端钠传输导致利尿剂抵抗。
肾病患者尿中的纤溶酶能够活化 ENaC，纤溶酶直接或间接通过同前列腺蛋白相作用，随后裂解 ENaCγ亚基。此机制也同先兆子痫、顽固性高血压、心衰以及糖尿病肾病中的钠潴留有关。
文中的患者，在开始应用 ENaC 阻断剂氨苯蝶啶以及袢利尿剂、利妥昔单抗后体重减轻，说明增加的 ENaC 活性可能有助于水钠潴留。另外，观察到血肌酐下降之前即出现多尿，说明肾内水肿可能损害肾小球血流动力学。
如何将这些病理生理机制转化为应对利尿剂抵抗的策略呢？（见图 4）
图 4 应对利尿剂抵抗的策略
要点总结
图 5 常见利尿剂抵抗的原因
教学要点
1. 利尿剂抵抗定义为：尽管应用了足量利尿剂，仍没有达到治疗所需的浮肿减轻。
2. 利尿剂抵抗的原因包括对药物治疗及饮食的不依从，药物代谢学因素，代偿性钠重吸收
3. 肾小管利尿剂分泌受损是利尿剂抵抗常见的原因
4. 应对利尿剂抵抗的关键因素为联合 2 种利尿剂应用（利尿剂协同作用）
5. 有蛋白尿的患者，纤溶酶活化的 ENaC 导致盐潴留，提示 ENaC 阻滞剂有效
