Fabry 病（FD）是一种 X 性连锁的由半乳糖苷酶 A 活性缺陷所导致的溶酶体储积病，引起α-D 半乳糖残基鞘糖脂的蓄积，这些脂质逐渐在循环和各种类型的细胞和器官中积聚，导致多系统疾病。FD 患者有较高的发生小纤维神经病变、进展性蛋白尿性肾脏疾病、心肌纤维化导致的心律失常和传导障碍、进展性肥厚性心肌病以及最多见的缺血性脑卒中的风险。
虽然过去的几年里，FD 的诊断和治疗已显著改善，但是仍无法治愈，并且目前的治疗也非最佳。因此改善全球肾脏病预后（KDIGO）组织总结了目前的相关知识，制定了此共识，供临床医生参考。文章发表于 2017 年 1 月的 JASN 杂志上。
Fabry 病的临床表现
1. 儿童和青少年（年龄 ≤ 16 岁）
（1）肢端感觉异常/疼痛危象：慢性或间隙性发作、手掌或脚底灼热感、因温度变化、应激、发热、运动和饮酒而加剧。
（2）血管角质瘤：可在臀部、生殖器部位、大腿内侧、背部和口腔内发现小的凸起的暗红色斑点、发展缓慢。
（3）眼部异常：角膜藻（螺纹状混浊）、后囊下白内障、视网膜中的曲折和结膜血管病变、上睑缘血管扩张。
（4）感音神经性听力损失。（5）少汗或无汗。（6）蛋白尿增加。（7）非特异性肠道紊乱病史。（8）嗜睡和疲劳史。
2. 早期成年期（年龄 17-30 岁）
（1）更为广泛的血管角质瘤。（2）更大量的蛋白尿（>1 g/24 h）。（3）水肿或淋巴水肿。（4）发热。（5）少汗或无汗。（6）淋巴结肿大。（7）热敏感度高。（8）腹泻、腹痛。（9）心脏：心动过缓、短 PR 间期、左心室肥厚、传导缺陷。
3. 成年后期（年龄>30 岁）
（1）心脏疾病：心肌纤维化、左和右心室肥大、心脏瓣膜异常和心律失常、心源性猝死、心绞痛、舒张性心力衰竭、心脏移植。
（2）慢性肾脏病：包括终末期肾脏病、需要肾脏替代治疗（透析或肾移植）。
（3）卒中或短暂性脑缺血发作。
（4）耳聋，急性或慢性发作。
Fabry 病的诊断
男性 FD 患者的诊断标准是：α-半乳糖苷酶 A 特异性活性低于外周血白细胞中对照组活性的 25%-30%。α-半乳糖苷酶 A 活性对典型的 FD 或迟发表现的 FD 具有一定预测价值。典型的半合子患者具有非常低甚至检测不到的酶活性。迟发型 FD 患者通常在 50 或 60 岁左右才会出现典型症状，常缺乏血管角质瘤，肢端感觉异常、角膜浑浊和出汗异常等早期表现。
在杂合子女性患者中，随机 X 染色体失活可能导致血浆或白细胞中的α-半乳糖苷酶 A 活性在高达 60% 的女性中表达于正常范围内。GLA 基因测序对于诊断女性 FD 患者非常必要。当碰到意义未明的 GLA 基因变异时，最终需要在相关组织中发现酰基鞘鞍醇三己糖（Gb3）水平升高来证实。
如果α-半乳糖苷酶 A 活性很低，测序也没有发现外显子和外显子-内含子边界的突变，那么需要进行包括多重连接依赖的探针扩增分析和特定内含子突变的评价在内的进一步检查。
血浆和尿液中可能发生包括 Gb3 和溶酶体 Gb3 在内的脂质底物蓄积，因此糖脂尿液分析有助于致病性或表型诊断，但却不能用于筛选，因为尿液 Gb3 水平在心脏疾病或肾病综合征患者中也会升高。
Fabry 病的筛查策略
最新的筛查研究显示，FD 的发病率较之前预期显著增高。在意大利西北部男性中是 1/3100，在奥地利男性中是 1/3000，在台湾男性中是 1/1300，在美国华盛顿男性中是 1/7800，在美国密苏里州男性中是 1/1500。
1. 在高危人群中的筛查：
在年轻卒中患者中筛查出 FD 患者的比例是 0.5%，在高血压伴左心室肥厚人群中筛查出 FD 患者的比例是 0.9%，在特发性肥厚性心肌病的患者中筛查出 FD 患者的比例是 0.5%~1%（男性患者是 4%），在透析患者中发现 FD 患者的比例是 0.11%~0.17%，未经选择的心脏病患者中 FD 患者比例仅有 0.2%。
应该在没有明确病因且没有行肾活检的慢性肾脏病（CKD）患者中进行 FD 的检测筛查，尤其是在家族性病例中。因该病发病率较低，5% 的患者缺乏阳性家族史，导致 FD 的确诊较困难，多数患者会漏诊或延误诊断。只能通过对高危患者的筛查来提高确诊率。
2. 家族成员的筛查：
FD 虽然是 X 性连锁显性遗传性疾病，但男性和女性都可能发病，家族筛查可显著提高诊断率。所有确诊和疑似的患者都应该与遗传学顾问或医生见面，以产生一个信息丰富的家庭树，有利于与预测受影响的家庭成员交流，这样他们才可能被转诊至医学遗传学专家处进行遗传咨询和检测。考虑到患者的隐私很重要，必须权衡在家庭成员中延误诊断的风险。
酶替代疗法（ERT）及开始的时机
FD 是一种少见的病情缓慢进展（有 40 年左右的自然病程）临床表现异质性很大的疾病，重组人α-半乳糖苷酶 A 的 ERT 是目前市场上唯一针对 FD 病因治疗的方法。已在临床试验中分别研究过半乳糖苷酶-α和半乳糖苷酶-β，但由于主要终点不同，无法直接比较两者的有效性。对于目前市场上这两种半乳糖苷酶的推荐剂量还没有达成共识，医生应根据患者情况进行个体化治疗。
对于开始 ERT 的最佳年龄还没有足够的科学依据，因此各国关于开始 ERT 的年龄还没有一致的指南。总的来说，出现与 FD 相关的症状和体征就是开始 ERT 的时机。有限的临床经验告诉我们，治疗越早开始结局越好。但早期治疗的获益也要与非常年轻的患者需要一周两次注射药物的负担相平衡。
Fabry 病的治疗
1. 心脏和脑部疾病：
ERT 能延缓 FD 中肾脏受累的进展，减轻肥厚的心肌，尤其是在出现心肌纤维化之前。但是 ERT 不能减少卒中的发生率。
（1）如果基线时没有出现心肌纤维化，ERT 可能改善左心室肥厚，但是在 ERT 治疗期间心脏纤维化仍然会进展加重。左心室肥厚的改善不能作为心血管结局改善的替代指标。没有证据表明 ERT 有逆转或预防心电图改变或临床心律失常的作用。在 FD 患者的死亡原因中，心源性死亡较进展至 ESRD 更多见。
心源性死亡在男性和女性 FD 患者中都是最主要的死因，报道高达 90% 的患者有心肌病。典型者出现低血压。心力衰竭由多种病因造成，除了 ERT 外遵循一般的心衰治疗原则。
许多心动过缓的患者不能耐受β受体阻断剂，可能需要起搏器治疗。在有症状、严重心动过缓的恶性心律失常患者中置入起搏器通常与男性患者发生晚期肥厚性心肌病有关，也可以在女性患者出现明显的左心室肥厚之前见到起搏器置入。联合治疗还包括使用对逆转心室肥厚有益的肾素血管紧张素系统阻断剂，尤其是在 CKD 伴高血压的患者中效果更佳。
冠状动脉疾病的诊断和治疗与非 FD 患者相似。心脏节律和传导异常较为常见，以心动过缓和房颤最常见。阵发性房颤患者的卒中风险通常是无症状的，可能被低估，这些患者需要抗凝治疗作为卒中的一级和二级预防。
（2）FD 患者卒中的风险较普通人群高 5.5-12.2 倍。在使用 ERT 的患者中仍然会发生卒中。英国的一项长期研究发现年龄>40 岁使用 ERT 的患者卒中发生率更高。
2. 神经痛（慢性疼痛和疼痛危象）：
与小纤维神经病变有关的神经性疼痛是儿童 FD 与成人早发 FD 的主要特点（男性平均发病年龄在 9 岁，女性平均发病年龄在 16 岁）。关于 FD 的神经痛的发病机制还不清楚，在治疗方面也没有开展过 RCT 研究。下面两张图显示了 FD 患者慢性疼痛和疼痛危象的治疗推荐药物。
图 1 慢性神经疼痛推荐治疗药物
图 2 疼痛危象治疗推荐药物（注释：SNRI：5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂；SSRI：选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂）
3. 肾脏受累：
蛋白尿是公认的 CKD 进展的危险因素。在使用半乳糖苷酶-β的一项 3 期临床试验中，蛋白尿<1.0 g/d 的典型 FD 患者在随访的 5 年内肾功能稳定。相反，蛋白尿>1.0 g/d 的典型 FD 患者肾功能进展很快，许多都达到了 CKD5 期。与肾功能丢失相关的重要因素包括：开始 ERT 的年龄和随访过程中平均 UACR<0.5 g/g。在蛋白尿未控制或 GFR 降低（<60 mL/min/1.73m2）的患者中，仅单用 ERT 不足以阻止肾功能的进一步恶化。
在蛋白尿正常或为了白蛋白尿的儿童中治疗 5 年发现，早期 ERT 可能有助于预防肾脏损伤进行性加重。除了 ERT 特异性病因治疗外，FD 患者应遵循一般 CKD 患者的治疗指南，如优化血压、戒烟、限制钠盐摄入和治疗高脂血症。FD 应进行肾活检确诊，评估其严重程度。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻断剂（ARB）是降低 FD 患者蛋白尿的主要药物。
4. 其它症状：
一般临床经验认为 ERT 仅仅能轻度有效地减轻疼痛，并且年轻患者的治疗反应优于年老患者。上市后分析提示 ERT 还能改善胃肠道症状和生活质量（QoL）。有两项研究还提示了 ERT 对于轻-中度听力丧失有益的治疗作用，但最近的一项纵向分析表明，出现在 ERT 之前的听力丧失不能逆转。
总结
FD 是一种多系统累及的复杂疾病，症状和体征大多非特异性。在有症状的患者中要高度怀疑 FD，并在某些高危人群中筛查 FD。CKD 患者的普通标准治疗有助于减轻症状和治疗并发症。ERT 是第一个特异性治疗，能延缓肾脏病进展并减轻症状，但是对心脏和中枢神经系统的结局没有帮助。其它特异性治疗，如半衰期更长组织渗透性更好的改进制剂 agalactosidase、药物分子伴侣和底物减少疗法可能进一步改善患者健康。
