美国肾脏病年会（ASN）肾脏周里的肾脏病例测验和问卷调查一直都是与会者参与度非常高的一个环节。2017年4月的CJASN杂志上刊登了这个环节所讨论的病例，让我们和美国的同道一起对病例展开分析和讨论，做出自己的选择吧！
病例介绍
一位66岁的转移性前列腺癌的男性患者，因“乏力、恶心和严重的骨痛”收入院。他的前列腺癌已转移至骨和肝，对雄激素剥夺治疗失败。3个月前他曾接受唑来膦酸盐治疗，但是并未改善他的骨痛症状。12天前为了治疗骨痛，他接受了皮下注射狄诺塞麦（一种RANK配体的抑制剂）120mg治疗。其它药物包括：美托洛尔25mg bid，呋塞米20mg bid，偶尔服用奥美拉唑20mg qd和布洛芬400mg tid。
体格检查：BP 152/98mmHg，双下肢中度浮肿。余体检未发现异常。实验室检查结果：Na+ 138 mEq/L，K+ 4.3 mEq/L，碳酸氢钠25 mEq/L，Cl- 106 mEq/L，Ca2+ 4.9mg/dl，P3+ 3.9mg/dl，尿素氮BUN 18mg/dl，血清肌酐Scr 1.1mg/dl，血清蛋白2.4g/dl。得到这些检测结果后，再返回去检测患者并未发现Chvostek征或Trousseau征。其它实验室检查结果包括：25-(OH)维生素D 9.8ng/ml，1,25-(OH)2维生素D 59ng/ml，甲状旁腺激素PTH 560.3 pg/ml。
问题1 此时你还会做其它哪些实验室检查？
A.血清PTH相关蛋白
B.血清成纤维生长因子-23（FGF-23）
C.血清碱性磷酸酶（AKP）
D.血清离子钙 E.尿钙/肌酐比值
正确答案：D
讨论：这位患者表现为显著的低钙血症，判断具有生物活性的钙的金标准是离子化钙的水平，检测血清离子钙浓度对于证实低钙血症和判断低钙血症的严重程度很重要，尤其是在低蛋白血症和全身酸碱平衡紊乱的背景下。
血清总钙水平会被血清白蛋白水平影响，因为大部分（35%-50%）钙都与白蛋白结合。有多种校正公式可以计算离子钙浓度。全身PH值改变时也会影响钙与白蛋白的结合，比如代谢性酸中毒时，钙与白蛋白的结合减少，导致离子钙浓度增高。代谢性碱中毒时情况相反，导致低钙血症，会引起痉挛和感觉异常。CKD患者中代谢性酸中毒很常见，因此测定总钙浓度可能会低估离子钙的浓度导致治疗错误。
低钙血症患者可能表现为肌肉兴奋性增高，如Chvostek征或Trousseau征阳性。但是这些体征不是判断低钙血症严重性的可靠指标。Chvostek征还可见于粘液性水肿、猩红热、百日咳、25%的正常人，约30%的低钙血症患者缺乏此体征。Trousseau征是低钙血症更可靠的一个指标，94%的低钙血症患者此体征阳性。
其它选项的错误之处在于：A选项的血清PTH相关蛋白在诊断继发于副瘤综合征的高钙血症时有用。B选项的FGF-23水平在孤立的低磷血症的罕见形式（肿瘤诱导的骨软化症） 的患者或CKD患者中升高。C选项的血清AKP水平可能在骨转化增加的状态时升高，但不具有诊断的特异性。D选项的尿钙/肌酐比值水平在诊断家族性低尿钙高血钙的患者中有用。
问题2 关于该患者的低钙血症你还会开具哪些检查？
A．24h尿钙检测
B.血清镁水平
C.颈部超声
D.新一代sestamibi扫描
E.核素骨扫描
正确答案：B
讨论：低镁血症是低钙血症患者的常见病因之一，因此在寻找低钙血症病因的早期就应该测定血镁水平并纠正较低的血镁水平。因为许多低镁血症的患者同时合并营养摄入不足，这就导致某些患者维生素D、其它电解质和矿物质缺乏。更重要的是，镁对PTH分泌和合成有影响。在低镁血症和低钙血症的患者中，PTH浓度要么不正常要么偏低，提示PTH分泌或合成受抑制。低镁血症的患者还存在骨和肾脏对PTH的抵抗，以及丧失了1α-(OH)维生素D对PTH的刺激。低镁血症和低钙血症同时存在的患者如果进单纯补钙，只会有短暂的血钙水平上升，而同时补镁治疗则会使血钙水平正常化。
可根据血磷和PTH水平对低钙血症的病因进行分类。血磷水平低的患者通常都有维生素D缺乏或抵抗作为病因，PTH水平是升高的。血磷水平升高伴低钙血症的患者PTH水平可能升高也可能降低。
PTH水平升高可能与晚期CKD有关，也可能与PTH抵抗（假性甲状旁腺功能减退症）有关。PTH水平降低可能与不同病因的甲状旁腺功能减退有关（包括外科手术切除甲状旁腺、自身免疫破坏甲状旁腺和遗传缺陷）。还有许多低钙血症的原因与特定的药物（如西那卡塞、双磷酸盐、柠檬酸、狄诺塞麦和其它等）和临床情况（败血症、横纹肌溶解症和重症胰腺炎）有关。
本例患者接受了麦角钙化醇每隔7天50000U和1,25-(OH)2维生素D 1ug/d的联合治疗，静脉注射葡萄糖酸钙序贯口服碳酸钙（6-8g/d）治疗。2周后，他的血钙水平恢复正常。
问题3 本例患者低钙血症最可能的病因是什么？
A.假性甲状旁腺功能减退症
B.维生素D缺乏
C.狄诺塞麦
D.呋塞米
E.奥美拉唑
正确答案：C
考虑到患者的临床情况和实验室检查结果（低血钙、正常血磷、PTH升高和低维生素D水平），该患者低钙血症最可能的病因是狄诺塞麦。
狄诺塞麦是一种人源化的单克隆抗体，结合并中和受体激活的NF-κB配体。使用狄诺塞麦治疗后破骨细胞活性迅速降低，随后成骨细胞活性也降低。狄诺塞麦治疗后骨的重塑在数周到数月的时间里可较基线水平降低80%。
狄诺塞麦被FDA批准用于治疗：（1）具有骨折高危风险的男性和绝经后女性骨质疏松患者；（2）具有骨折高风险的接受雄激素剥夺疗法的男性前列腺癌患者以增加骨量；（3）具有骨折高风险的接受芳香化酶抑制剂治疗的女性乳腺癌患者以增加骨量；（4）在实体肿瘤骨转移的患者和由难治性的恶性肿瘤导致的高钙血症的患者中预防骨骼相关事件。
由于狄诺塞麦抑制骨重塑的机制，骨钙释放被显著抑制，因此导致低钙血症。纳入癌症骨转移患者的一项狄诺塞麦的3期临床试验显示低钙血症发生率是5.2%，大部分是轻度和无症状的，但有2%的病例是高级别的。在骨密度降低合并了维生素D缺乏的患者中使用狄诺塞麦治疗也观察到低钙血症的发生，在肾功能不全的患者中使用狄诺塞麦治疗后低钙血症的发生率更高。因此目前的指南推荐在使用狄诺塞麦前后，强调要补充钙和活性维生素D以降低低钙血症的风险。然而即使如此，有些患者仍然会出现狄诺塞麦诱导的低钙血症，因为狄诺塞麦是长效制剂，有延长效应。
其它选项的错误之处在于：假性甲状旁腺功能减退症是由于终末效应器官对PTH抵抗，典型表现为低血钙和高血磷伴高PTH水平，是一种罕见的异质性疾病，症状常常首见于儿童。维生素D缺乏的典型表现是低钙血症和低磷血症伴维生素D水平降低。呋塞米和其它袢利尿剂能导致尿钙排泄增加，但是与严重的低钙血症无关。奥美拉唑和其它质子泵抑制剂能导致低镁血症和继发性低钙血症。
