严重的高血压可在肾血管中引起血栓性微血管病（TMA），伴随着小动脉和肾小球毛细血管丛的纤维素样坏死。在恶性高血压相关的TMA患者中，积极治疗高血压能有效缓解TMA的急性表现，至少部分恢复肾功能。但还有许多其它过程也与TMA发生有关，有些患者对标准的降压治疗反应不佳，成为透析依赖的患者。
近十年的研究证实补体的替代途径（AP）激活与TMA和非典型的溶血尿毒综合征（aHUS）有关。AP是一种持续活跃的免疫监视和效应系统，在血循环和细胞表面中发挥效应，严格调节以免自我损害。内皮细胞表面发生AP失调会导致终端补体复合物（C5b-9）形成和随后的内皮细胞损伤。TMA和aHUS的预后不佳，但是阻断终端补体途径可以显著的改善临床预后。
在临床实践中，将高血压相关的TMA从补体介导的疾病中鉴别出来具有诊断的挑战性，尤其是在那些溶血和/或血小板减少表现不明显的患者中。因此荷兰马斯特里赫特大学医学中心肾脏和临床免疫科的专家认为AP失调常常被低估认识，而AP失调又是高血压相关的TMA可治疗的病因。
为了验证这个假设，研究者们在9例肾活检证实的严重高血压伴TMA的患者（其中8例没有显著TMA溶血的特征）中进行了一项回顾性的分析。此外，为了进一步研究这些患者的预后，还进行了长期的随访，包括肾移植后的情况。相关文章发表于2017年6月的Kidney International杂志上。
研究者们从2005年1月起连续入选肾活检证实的肾脏TMA伴有严重高血压（SBP≥ 180mmHg和/或DBP≥120mmHg或有高血压靶器官损害证据）的患者，排除药物、感染、妊娠等继发性TMA的病因。进行ADAMTS13检测以排除血栓性血小板减少症。
使用DNA测序方法放大并筛选CFH（NM_000186）、CFI（NM_000204.3）、CD46（NM_002389.3）、CFB（NM_001710.5）和C3（NM_000064.2）编码区域的基因突变和基因多态性。使用多重连接探针扩增法分析CFH-CFHR1-5基因组区域重排。在有些病例中使用ELISA法检测循环H因子的自身抗体以及各种补体成分如C5b-9。
最终入选了9例肾活检证实的严重高血压伴TMA的患者（女性5例，男性4例），肾活检均显示为TMA典型的损害，包括内皮细胞肿胀、肾小球基底膜重叠、肾小球毛细血管壁皱褶和/或系膜溶解。
图1 患者中检测到的补体异常（AP：补体替代途径的功能性活性；CP：补体经典途径的功能性活性；FHAA：H因子自身抗体；N：no；ND：未确定；Y：yes；a正常>75%；b正常>40%； c正常<337ng/ml；d杂合子基因异常）
肾活检时，通过ELISA法测定血浆sC5b-9水平。虽然AP和经典途径的功能性研究结果无显著性差异，但在所有患者中均发现sC5b-9水平升高。正常范围的上限是337ng/ml（来自20例健康对照者），而本队列人群的sC5b-9水平均高于正常范围，从440-4200ng/ml不等。
对8位患者的肾活检标本进行了补体成分染色。在补体异常的患者中发现C3c和C5b-9沉积于肾小球毛细血管壁，证实了补体活化。同样C4d（补体经典和/或凝集素途径激活的生物标志物）沉积部位与C3c和C5b-9重合。有6例患者的组织标本显示出沿肾小球毛细血管壁分布的IgM，而IgG和IgA染色阴性。
图2 恶性高血压相关的TMA的光镜、电镜和免疫荧光结果（a：银染下自体肾脏内动脉和/或毛细血管壁处纤维蛋白血栓；b：银染下移植物肾脏内动脉和/或毛细血管壁处纤维蛋白血栓；c、d、e图分别代表免疫荧光下C4d、C3c和C5b-9沿着毛细血管壁沉积；f：电镜显示内皮下光亮透明物）
对9位患者的随访时长从0.2年-9.3年不等。虽然积极治疗高血压，但仍有8位患者进展至终末期肾脏病（ESRD）。1例已透析了3个月的患者在发现CFI突变后开始使用依库珠单抗，治疗的12个月期间肾功能恢复正常。
有4位患者共接受了6次肾移植，术后均使用他克莫司。在4次肾移植中出现TMA复发，并且排除血压升高、供者特异性自身抗体和感染所介导的内皮损伤。因此将TMA复发与AP失调联系起来，此外肾活检标本证实了体内补体的活化。TMA复发与C3或CD46/CFH复发有关。所有复发的患者均接受了血浆置换治疗。
本试验结果提示伴有补体缺陷的TMA患者较易进展至ESRD，并且肾移植后复发率高。AP异常是这些患者肾衰竭的关键因素，对治疗和预后有重要影响。因此有必要在所有由严重的高血压导致的TMA的患者的肾活检标本和基因检测中筛查AP异常。
