谈谈非布司他的肾脏保护作用

既往研究表明，高尿酸血症与慢性肾脏疾病（CKD）患者肾功能的快速进展有关。降尿酸药物别嘌醇，可预防肾脏进展。 但是，由于其严重不良事件，别嘌醇在 CKD 患者中未被广泛使用。 非布司他可替代用于别嘌醇不耐受的患者。已有一些临床研究证据显示，非布司他降尿酸治疗对 CKD 患者有肾脏保护作用。

既往研究中常发现 CKD 患者使用非布司他降尿酸治疗时，随着血清尿酸（SUA）水平下降，可改善或维持估计肾小球滤过率（eGFR）。然而在一些报道中也没有表现出肾脏保护作用。且非布司他对于 CKD 患者的肾脏保护作用机制仍不明确。近期发表的 3 项研究结果很好地回应了「非布司他的肾脏保护作用」这一命题。

一、非布司他降尿酸治疗对 CKD 各期患者的肾脏保护作用

该研究为 BMC Nephrology 杂志上发表的一篇回顾性随访研究，旨在调查 CKD 患者使用非布司他降尿酸治疗是否发挥肾脏保护作用，哪些患者特征会影响这种肾脏保护作用。该研究主要结果表明，非布司他治疗可有效控制处于 CKD 任一阶段的患者尿酸水平，且安全性高。在尿酸水平控制良好组（mUA＜6.0 mg/dl），使用非布司他降尿酸治疗可以发挥显著的肾脏保护作用。

方法：

该研究纳入的 178 例合并高尿酸血症的 CKD 患者，均接受非布司他治疗。

入选标准：eGFR <60 ml/min/1.73m2 的 CKD 患者和/或尿蛋白 >0.5 mg/d，或出现尿血和尿蛋白均超过 3 个月。排除标准：在最近的研究中，确诊为急性肾损伤（AKI）、急性肾炎、或急进性肾小球肾炎患者。

检测基线及非布司他治疗后 3 个月、6 个月的平均血清尿酸（mUA）水平和估计肾小球滤过率的变化（△eGFR），验证两者的相互关系。基于 mUA 将患者分为两组，即 mUA < 6.0 mg/dl 和 mUA ≥ 6.0 mg/dl 组，比较两组的△eGFR。这些分析在各亚组进行了评价。

结果：

• 非布司他的降尿酸作用

非布司他治疗后 3 个月和 6 个月，所有患者（首次降尿酸和将尿酸药物替换组）均表现出 SUA 水平的显著下降。所有患者 mUA 为 6.2 ± 1.2 mg/dl。基于 eGFR 和尿蛋白水平的亚组分组评价，显示在各组中非布司他均具有显著的降尿酸作用。治疗 6 个月后，所有组 SUA 水平＜6.0 mg/dl 的患者占比 40-50%。

图 1. 非布司他治疗后 SUA 水平的变化

• 由于非布司他治疗引起的 eGFR 变化

非布司他治疗后 3 个月和 6 个月，所有患者的ΔEGFR 没有显著变化。mUA＜6.0 mg/dl 组的 CKD 患者 eGFRs 保持不变，然而在 mUA ≥ 6.0 mg/dl 组治疗后 3 个月和 6 个月的 eGFRs 显著降低，显著高于 mUA＜6.0 mg/dl 组。表明 SUA 水平降低与肾脏保护作用相关。

图 2. 非布司他治疗后ΔeGFR

• 不良事件

所有病例均未发生严重不良事件，在所有病例中停药使不良反应迅速消失。

结论：

非布司他治疗可有效控制处于 CKD 任一阶段的患者尿酸水平，且安全性高。

在尿酸水平控制良好组（mUA＜6.0 mg/dl），使用非布司他降尿酸治疗可以发挥肾脏保护作用。

非布司他对 CKD 患者的肾脏保护作用，更易在没有血管危险因素（如老年、高血压、高脂血症和糖尿病）的患者中检测到。

二、非布司他的肾脏保护作用可能优于别嘌醇：系统评价和 meta-分析

该研究为近期 Kidney Research and Clinical Practice 杂志上发表的《非布司他与别嘌醇对高尿酸血症患者肾脏保护作用的比较：一项系统评价和 meta-分析》，旨在比较这两种药物的肾脏保护作用和降尿酸作用。

结果：

从 3,815 项研究中筛选出 4 项 RCT 研究符合入排标准的研究。该系统综述即纳入来自 3 个国家的这 4 项研究。

• 血清肌酐和 eGFR

4 项试验报告了血清肌酐水平的 3 至 6 个月随访数据。在非布司他和别嘌醇组之间，血清肌酐相较于基线的变化无显著性差异。（平均差异-0.03 mg / dL，95%CI -0.08,0.02 mg / dL; 异质性χ² = 6.85，I² = 56%，P = 0.26）。（图 3）

4 项试验报告了 eGFR 的 1 或 3 个月随访数据。在这些试验中，其中一项为亚组研究。

随访 1 个月的数据中，发现非布司他和别嘌醇组之间的 eGFR 相较于基线的变化存在显著性差异（平均差异 1.65 mL/min/1.73m²，95%CI 0.38,2.91 mL / min / 1.73m²; 异质性χ² = 1.25，I² = 0%，P = 0.01）; 但是，在随访 3 个月的数据中，eGFR 的变化无显著性差异。（图 3）

• 白蛋白尿

在其中 2 项试验中，随访 3 个月的数据发现在非布司他和别嘌醇组之间，白蛋白尿水平相较于基线的变化存在显著性差异（平均差异-80.47 mg / gCr，95%CI -149.29，-11.64 mg / gCr; 异质性χ² = 0.81，I ² = 0%，P = 0.02）。

• 血清尿酸

所有 4 项试验报告了血清尿酸水平的 1 至 3 个月随访数据。非布司他组血清尿酸水平相较于基线的变化显著大于别嘌醇组（平均差异-0.92 mg / dL，95%CI 1.29，-0.56 mg / dL; 异质性χ² = 6.24，I ² = 52%，P <0.00001）。

图 3. 非布司他和别嘌醇肾脏保护作用的比较
CI，置信区间; df，自由度; eGFR，估计肾小球滤过率; IV，逆方差; SD，标准差。

结论：

非布司他的肾脏保护作用可能优于别嘌醇。

相关评论：

同期刊出的一篇评论《黄嘌呤氧化酶抑制剂的潜在肾脏保护作用：非布司他 vs. 别嘌醇》² 中提到：一般来说，与蛋白尿变化相比，GFR 变化不是一个敏感的指标，因此对于小样本的短期研究来说，GFR 变化不是最佳的研究终点。

在包括上述 meta-分析在内的所有相关研究中，非布司他降尿酸作用显著高于别嘌醇。 因此，非布司他对蛋白尿的有利影响似乎与其强降尿酸作用有关。

三、非布司他肾脏保护作用的机制研究

肾间质纤维化是进展性肾病的常见表现，而氧化应激促进炎症和巨噬细胞浸润与进展性肾病密切相关。非布司他用于高尿酸血症的治疗，是一种新型特异性黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂。虽然有研究提示高尿酸血症和慢性肾脏病（CKD）相关，但 XO 抑制剂对于 CKD 患者的肾脏保护作用机制仍不明确。

方法：

该研究旨在探索非布司他对于单侧输尿管梗阻（UUO）导致肾间质纤维化模型中纤维化和炎症反应的治疗作用。将雄性 Sprague-Dawley 大鼠分为 3 组：假手术组、安慰剂治疗组和非布司他治疗组。

结果：

在梗阻的肾脏中，非布司他具有降低 XO 活性以及抑制氧化应激标志物硝基酪氨酸的作用，抑制早期促炎细胞因子表达，减少肾间质巨噬细胞浸润。此外，非布司他抑制转化生长因子-β信使 RNA 表达，从而改善平滑肌α肌动蛋白和 I 型胶原表达。

结论：

该研究表明非布司他减少肾间质纤维化形成，发挥肾脏保护作用。巨噬细胞浸润减少、间质纤维化改善以及氧化应激标志物减少强烈提示非布司他治疗与肾脏保护作用之间存在因果关系。非布司他可能具有延缓或预防 CKD 患者肾间质纤维化的作用。

四、总结

目前已有的证据表明，

• 从机制上来看：

非布司他减少肾间质纤维化形成，发挥肾脏保护作用。非布司他可能具有延缓或预防 CKD 患者肾间质纤维化的作用。

• 从临床应用来看：

1. 非布司他治疗可有效控制处于 CKD 任一阶段的患者尿酸水平，且安全性高。

2. 在尿酸水平控制良好组（mUA＜6.0 mg/dl），使用非布司他降尿酸治疗可以发挥显著的肾脏保护作用。

3. 非布司他的肾脏保护作用可能优于别嘌醇。

4. 非布司他对蛋白尿的有利影响似乎与其强降尿酸作用有关。