重医一院研究证实:塑料与慢性肾病发生「关系密切」!

2017-12-14 22:02 来源:丁香智汇 作者:李启富
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据调查,慢性肾脏疾病(CKD)在中国成年人中的发病率是 10.8%,西南地区更是高达 18.3%,并且是导致终末期肾病、心血管事件甚至死亡的重要原因。CKD 患病率越来越高,不仅与遗传因素有关,和现今的环境因素也密不可分。

双酚 A(BPA)是一种小分子物质,广泛存在于塑料制品中,包括我们的水杯、一次性餐盒、塑料袋等等。温度的升高会使这种小分子物质释放出来,当我们食用含 BPA 较多的食物时,它就会进入体内,大部分通过肾脏排泄出来,少部分残留于体内。

那么 BPA 会影响肾脏功能进而导致 CKD 吗?就 BPA 与 CKD 之间的关系,来自重庆医科大学附属第一医院的李启富教授在 2017 年中华医学会糖尿病分会(CDS)年会上进行了分享。

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图 1 为李启富教授演讲现场

李启富教授团队的前期研究发现 BPA 是高血压肾病、糖尿病肾病的进展的独立危险因素。除了高血压和糖尿病之外,高尿酸血症也是 CKD 发生的重要危险因素,因此,李教授团队对 BPA 与尿酸的关系以及 BPA 参与 CKD 的机制进行了重点研究。

确认!BPA 是高尿酸血症的独立危险因素

将 562 名受试者分为高尿酸血症组(80)和非高尿酸血症组(482),通过检测发现高尿酸血症组基线血清 BPA 浓度要高于非高尿酸血症组。

随访 6 年后,非高尿酸血症组中有 62 人发展成为高尿酸血症患者,通过比较发现,发展成高尿酸血症患者 6 年前的 BPA 基线水平明显高于其他受试者,这说明 BPA 和高尿酸血症的发生有明显相关性。

通过校正年龄、性别、腰围、臀围、高血压、糖尿病病史等混杂因素后发现,基线 BPA 值高的受试者发展成为高尿酸血症的风险是最高的,表明 BPA 是高尿酸血症发生的独立危险因素。

探寻!BPA 究竟是如何导致尿酸增高?

  • 假设导致升高的 3 个原因……

为了寻找其根源,研究团队选取了 CD1 小鼠、C57BL/6J 小鼠、SD 大鼠进行研究,分别在它们的饮食中加入不同剂量的 BPA,研究发现暴露于 BPA 中的小鼠血尿酸都出现了升高,这证实了 BPA 与高尿酸血症之间确实存在因果关系:即 BPA 的摄入能够导致血尿酸升高。

对于其导致尿酸升高的原因,有三个假设。

  1. 难道是尿酸排泄减少所致?

    通过检测受试小鼠尿液中尿酸浓度,计算尿液中尿酸/肌酐后发现,BPA 的摄入并没有导致尿酸排泄的减少。

    此外,检测了肾脏 ABCG2、OAT4、URAT1(尿酸排泄相关蛋白)的 mRNA 水平后发现其表达并没有降低。这说明摄入 BPA 后尿酸的排泄并没有减少。

    所以这个假设被推翻。

  2. 是否通过影响糖脂代谢影响尿酸排泄?

    通过比较摄入 BPA 前后小鼠的体重、血清甘油三酯发现,BPA 并没有对这些指标产生明显影响。所以这也不是受试小鼠血尿酸增加的原因。

    所以第二个假设被推翻。

  3. BPA 可能通过增加肝脏尿酸合成,引起血尿酸水平升高?

    肝脏是尿酸生成的主要器官。通过 CD1 小鼠动物实验和原代肝细胞实验发现,暴露于 BPA 后,肝脏生成的尿酸确实增加,并且存在剂量依赖性。

    因此得到了 BPA 导致尿酸升高的真正" 幕后黑手「。

  • BAP 升高尿酸的机制是这样……

那么,BAP 又是如何引起肝脏生成血尿酸增加?

现已知,尿酸合成的一个主要限速酶是黄嘌呤氧化酶(XO)。

研究团队通过对两种小鼠和原代细胞的研究发现,暴露于 BPA 后肝脏 XO 的 mRNA 和蛋白水平表达并无变化,但是 XO 活性明显增加。

这说明 BPA 通过激活肝脏的 XO 来增加尿酸的生成。为了进一步说明,该团队对暴露于 BPA 的小鼠加入别嘌醇来抑制 XO 的活性,结果显示 BPA 升高尿酸的作用消失,再次证实了 BPA 是通过激活 XO 活性来发挥升高尿酸的作用。

研究团队进一步利用肝匀浆实验、酶促反应实验、圆二色谱、分子对接、定点突变实验等,分子生物学手段对 BPA 激活 XO 的机制进行了探讨,结果发现 BPA 可以改变 XO 的蛋白质二级结构。

BPA 酚羟基可与 XO 口袋结构结合,在 XO 的 Asp360 和 Lys422 的两个位点联合形成氢键,从而激活 XO。当对这两个位点进行突变后,BPA 对 XO 激活作用消失,证实了这正是 BPA 激活 XO 活性的机制。

猜想!BAP 对 CKD 的影响机制是否与尿酸一致?

BPA 既然能够导致高尿酸血症,并且和高血压肾病、糖尿病肾病的进展有密切关系,那么 BPA 对 CKD 的影响是否存在一个共同的机制。

李教授团队对此进行了进一步的研究,发现摄入 BPA 后,小鼠血清肌酐和尿蛋白升高、肾小球和肾小管纤维化加重、中性粒细胞 NETs(纤维化重要启动因素)增加。李教授表示这些工作目前还处于起步阶段,期待未来能为大家进行更详细的汇报。


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编辑: 文千月

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