ERA-EDTA 对 CKD 患者骨折的诊断、预防和治疗指南(二)

2018-01-08 21:38 来源:丁香园 作者:kidney1234567
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二、CKD-MBD 骨折风险的影响因素

3. 骨密度(BMD)

在非 CKD 患者中,双能 X 线吸收法(DEXA)测定的 BMD 每降低 1 个 SD,骨折风险增加 2 倍,因此 DEXA 在非 CKD 患者中有助于评估骨折风险。但是,由于脊椎侧凸、腰椎骨关节炎以及血管或关节的钙化常见,DEXA 在 CKD 患者中的结果和骨折风险的相关性有限。此外,BMD 并不评估骨强度。因此,BMD 在评估 CKD 患者(尤其是透析患者)骨折的风险方面的实用性还存在争议。

CKD1~3 期的患者,如果生化检测结果不能提示 CKD-MBD(如血清 PTH 水平或血钙水平变化),应该测定 BMD。一项荟萃分析证实发生骨折的透析前 CKD 患者和已透析的 CKD 患者的 BMD 水平低于那些没有发生骨折的对照患者。

虽然有上述研究结果,但是由于许多横断面研究结果的不一致性,2009 年的 KDIGO 指南并未推荐测定 BMD。最近有 4 项前瞻性队列研究在 CKD3~5D 期患者中证实了 BMD 对骨折风险良好的预测价值,又对 BMD 测定进行了推荐。

骨折风险评价工具可在 CKD2~5 期的老年 CKD 患者中用来预测外周骨折的风险。临床风险因素(如体重、升高、时常发生骨折、髋关节骨折的家族史和使用激素)和髋关节处测定 BMD 一样足以预测 10 年骨折的风险。低 BMD 似乎是骨折一个重要的风险因素,但是在非 CKD 患者中不能成为启动抗骨折治疗的唯一标准。

4. 股骨颈几何学与髋关节结构分析

骨几何学是决定骨强度的先天条件。DEXA 测定的髋关节几何现状的改变与骨折风险有关。髋关节骨折的非 CKD 女性较无骨折的女性股骨皮质较薄,股骨颈轴长度更长。CKD 患者中没有报道这样的关联。虽然髋关节结构与 BMD 有关,但它们是否独立于 BMD 而提供额外的信息并提高骨折预测性还存在争议。

5. 骨小梁评分

骨小梁评分是由分析空间组织的算式计算从腰椎 DEXA 图像像素强度而得出的灰度级纹理指数。骨小梁评分不是直接测定骨的超微结构,但可能与其有关。在普通人群中,骨小梁评分可独立于主要的临床危险因素或者真实测定的 BMD 而用来预测骨折。

6. 高分辨率外周定量 CT 测量(pQCT)

通过 DEXA 测定的 BMD 不足以评估骨折风险,部分是由于对骨皮质和骨小梁区分度较差。除了骨几何结构外,骨强度很大程度上取决于骨皮质的数量和质量,而在 CKD 时骨皮质的数量和质量改变很大。在 CKD 患者中评价骨皮质的结构很有帮助,因为骨量丢失主要是骨皮质的丢失,并且与承重部位和非承重部位的外周骨折高度相关。

传统的定量 CT 扫描(QCT)较 DEXA 测定的 BMD 能发现更多的骨量流失的患者(51.3%:38.5%)。使用高分辨率的外周 QCT(pQCT)检测 BMD 和骨的超微结构就为单独测定骨皮质和骨小梁燃起了希望,有助于了解骨量流失的潜在机制。

在 CKD2~4 期时,高分辨率 QCT 就证实了在继发性甲旁亢之前就出现了骨小梁的早期损害。这能部分解释为什么不仅仅是 CKD 病史较长的患者,CKD 早期的患者也有较高的骨折风险。CKD5D 期观察到的骨量流失会影响骨皮质的 BMD 和厚度,这与高 PTH 和透析年数相关,而与骨小梁无关。然而,无论是钙调激素(如 PTH)水平还是骨重建的标志物的水平,都与骨小梁的密度、数量和异质性改变无关。

近期也有一项研究对上述结果提出了质疑。这项研究使用骨活检数据证实了骨皮质的 BMD 与生化指标(如血清 PTH、抗酒石酸酸性磷酸酶 5b、骨特异性碱性磷酸酶)水平负相关,提示较低的骨重建速率与较高的骨密度和强度有关。

目前,使用骨活检样本和 nano-QCT 或同步辐射 CT,分辨率可以提高到 10um~10nm。这些方法可以对骨基质(包括胶原、矿物质成分、骨细胞缝隙以及骨小管网)进行深入分析。虽然人们对使用这些方法预测骨折的风险和明确从治疗干预中受益的人群怀有极大的兴趣,但这些方法并未在临床上广泛应用,还缺乏比较这些方法与 DEXA 之间优越性的研究。

7. 血清生化指标

(1)维生素 D:在 CKD 中使用任何种类的维生素 D 的治疗目标都是改善钙、磷和 PTH 水平来治疗 MBD。循环中天然的维生素 D(25OHD)水平决定了维生素 D 的存储量。但是对于 CKD 中对抗骨折最佳的循环 25OHD 水平还存在争议。

对于非透析的 CKD 患者,2017 年 KDIGO 指南推荐在普通人群中使用 30ng/ml 作为截断值。在 3722 名 CKD5D 期的患者中,使用这一截断值来定义维生素 D 不足(15-30ng/ml)或缺乏(<15ng/ml),两者平均联合的患病率为 82%。在 CKD2-5 期时,血清 PTH 水平与血清 25OHD 水平负相关。血清 25OHD 水平>40ng/ml 与骨转运的生物标志物水平降低有关。

目前还缺乏足够证据来证明血清维生素 D 水平与患者结局(如骨折风险和骨痛、甲状旁腺切除术、CKD 进展和心血管事件,包括全因死亡率等)改善有关。营养性维生素 D 或维生素 D 衍生物是否能改善心脏功能或免疫功能仍存在争议。在 CKD5D 期患者中补充骨化二醇改善了骨的矿化,但是对降低血清 PTH 水平作用有限,同非 CKD 患者相似。

无论有无 CKD,维生素 D 治疗的剂量和骨折时间风险模式之间的关系都还不完全清楚。但我们相信较高的 25OHD 截断值可能有助于预防骨折,显著降低血清 PTH 并改善骨的生物标志物。增加维生素 D 的补充剂量可能会刺激残余肾脏的 1α-羟化酶的活性,以弥补高骨样活性,能显著降低 PTH 水平。

维生素 D 受体激动剂旨在控制 CKD 早期即存在的继发性甲旁亢。我们认为应该给予所有 CKD 患者(即使 PTH 水平正常或偏低)生理剂量的维生素 D 受体激动剂,以增加维生素 D 的有益效应。骨化三醇(25-二羟基维生素 D3)能有效降低 PTH,但是对骨矿化没有影响。没有研究报道给予维生素 D 受体激动剂能改善骨折、骨痛或减少外科甲状旁腺切除术的需求。

CKD1~5D 期患者中成纤维生长因子 23(FGF-23)水平均升高。FGF-23 能降低 25OHD 和 1,25OH2D 的水平,提示目前我们所使用的维生素 D 剂量可能不足以达到 CKD 中的 25OHD 的靶目标。

(2)磷:在人群队列研究中发现,血磷水平与普通男性和女性群体的骨折风险正相关,亚组分析还证实血磷水平与男性 CKD 患者骨折风险正相关。即使在校正了 FGF23 和 PTH 水平后,这一相关性仍然存在。这就提示高磷本身就足以解释骨折的高风险。

与高磷血症相关的骨量减少和骨折风险增加可能是通过较低的成骨细胞增殖和骨桥蛋白基因表达介导的。高磷还能增加成骨细胞凋亡,减少骨的形成,通过刺激成骨细胞产生的骨保护素从而抑制骨的吸收。目前正在 CKD 患者中进行一项多中心随机试验评价降低血磷水平能否改善严重的临床结局(如骨痛和骨折风险)。

(3)甲状旁腺激素 PTH:除了新型的骨转运生物标志物(如反应骨转运特性的交联胶原 I 型肽、反应骨吸收的抗酒石酸酸性磷酸酶 5b 和骨特异性碱性磷酸酶 AKP 以及反应骨形成的 1 型胶原氨基末端肽)外,PTH 仍是 CKD 中骨组织学的最佳替代生物标志物。

大多数无动力性骨病(ABD)的 CKD 患者血清 PTH 水平<150pg/ml,大多数组织学为继发性甲旁亢的 CKD 患者 PTH 水平>600 pg/ml。PTH 水平在 150~300pg/ml 之间的患者可以是任意一种形式的肾性骨病。循环高 PTH 水平和低 PTH 水平都与较高的骨折率和死亡率相关。与 NKF/K-DOQI 指南推荐的靶目标值相比,U 型 PTH 曲线的上限值和下限值与骨折风险显著增加有关。

值得注意的是,CKD-MBD 的治疗决策往往仅仅基于单一的 PTH 值。2017 年 KDIGO 指南采用了「持续高于 PTH 正常高限水平和逐渐升高的 PTH 水平」这一术语取代了「高于正常上限水平」。因此,治疗不应该仅仅基于单一的 PTH 值,而应该基于过去数月内 PTH 的变化趋势。

长期暴露于较高的 PTH 水平之中会导致皮质骨优先流失,这一现象在 CKD5D 期的女性患者中较在男性患者中更明显。甲状旁腺切除术降低了骨的转运,可能改善 BMD 并在 CKD5D 期的患者中降低骨折的长期风险。

(4)磷/FGF23/klotho 轴:血磷水平异常毫无疑问是 CKD-MBD 中最重要的组成之一。随着 CKD 进展,血磷水平缓慢升高,直接或间接地导致与 CKD-MBD 有关的骨骼脆性增加,部分是通过刺激 PTH 和 FGF23 生成而导致。

血清 FGF23 水平在 CKD 早期即显著增加,与 1,25OH2D 的降低一致。FGF23 主要由成骨细胞和破骨细胞产生,在肾脏里发挥其主要生理作用,刺激尿磷的排泄,与由α-klotho 和典型的 FGF 受体形成的一个复合物结合后抑制骨化三醇的合成。

FGF23 在调节骨矿化过程中发挥重要作用。FGF23 缺乏或过量都将导致严重的骨去矿化。FGF23 抑制组织非特异性碱性磷酸酶转录、降低无机(游离)磷酸盐水平、间接刺激抑制骨矿化的骨桥蛋白的表达。但是 FGF23 过量通过 klotho 依赖的机制和刺激成骨细胞 Wnt 抑制剂 Dkk1 表达,同样导致 CKD 中骨量的流失。因此,通过改变磷/FGF23/klotho 轴灭活 Wnt/b-catenin 信号通路可能提供有利于保护 CKD-MBD 中骨量流失的另一种自分泌/旁分泌的机制。

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编辑: 徐德宇

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