南方医科大学肾脏病研究所的侯凡凡院士团队近日在 Nature Review 的肾脏病分册上发表了一篇综述，强调了环境污染物（包括空气污染、重金属污染和其它环境危险因素）和肾脏病之间有关的流行病学证据。探讨了两者之间潜在的生物学机制，并且强调了环境污染对肾脏疾病的影响。
空气污染与肾脏疾病
全球疾病负担研究估计 2015 年约有 640 万死亡病例是由空气污染所导致。流行病学研究和实验室研究都清楚地证实空气污染和来自肺内外的颗粒物，导致了心血管疾病的发生和死亡。颗粒物通常根据其平均空气动力学直径分为 PM10（颗粒物直径<10 μm）、PM2.5（颗粒物直径<2.5μm）或超细颗粒（UFPs<0.1μm）。在 2015 年，暴露于 PM2.5导致了 420 万死亡病例。大约 60% PM2.5有关的死亡都发生在南亚和东亚。
颗粒物质（主要是由煤、汽油和柴油燃料燃烧产生的固体颗粒）是空气污染的主要元素，对动物和人类造成不利的健康影响。在大城市中，大部分颗粒物质的产生来自于道路交通和工业燃料的燃烧。
颗粒物质在肺中引起的不良反应包括：破坏气道上皮细胞屏障和细胞信号通路、产生氧化应激、破坏吞噬作用、炎症细胞浸润、细胞免疫失调、表观遗传修饰和自噬。由 PM2.5 所介导的肺部炎症可以渗入到循环中，导致全身炎症、氧化应激和远处器官的损伤。沉积在肺泡中的 PM2.5 激活自主神经系统反射，引起自主神经系统失衡，并促进全身氧化应激和其它器官损伤。此外，沉积的 UFPs 可直接进入循环或淋巴系统，导致凝血和/或纤溶系统功能不全，随后在非肺组织中产生细胞反应。
值得注意的是，如果吸入颗粒的直径<30nm，可以从肺转移到循环，被肾脏过滤和排泄，并选择性地聚集在动物和健康男性的血管炎症部位。吸入的非颗粒物质是否导致了 CKD 患者心血管疾病的进展还需要进一步的研究。
气态化合物，如二氧化碳、一氧化碳、臭氧和硫氧化物等，是空气污染的另一重要组成部分。氮氧化物和一氧化碳主要来自于道路交通和燃料的工业燃烧，而硫基产品的工业生产是二氧化硫的主要来源。已充分认识到暴露于这些气态污染物会导致成人多种健康问题，包括慢性阻塞性肺病、哮喘、白内障和失明。而气态污染物在成人和儿童中可引起急性呼吸道感染。
1.流行病学研究
纳入美国波士顿大都会地区因急性缺血性卒中而住院的 1103 名患者的一项研究发现，患者的家与主干道的接近程度与其估测的肾小球滤过率（eGFR）水平之间存在关联。离主干道 50m 的个体比离主干道 1000m 的个体 eGFR 水平低 3.9 ml/min/1.73m2。
另一项纳入波士顿地区 669 名老年人的队列研究发现，1 年的 PM2.5暴露量与较低的 eGFR 水平和较快的 eGFR 年下降速度有关。PM2.5暴露量每增加 2.1ug/m3，与 eGFR 降低 1.87 ml/min/1.73m2和肾功能每年降低 0.60 ml/ min/ 1.73 m2有关。
一项纳入中国 282 座城市 938 家医院，2004 年～2014 年期间共计 71161 例肾活检标本的全国性研究显示：282 座城市的 PM2.5 暴露水平从 6ug/m3～114ug/m3不等。在过去的 10 年里，膜性肾病（MN）的发病率从 12% 增加至 24%，而其它几种主要类型肾小球病的发病率保持相对稳定。长期暴露于高水平的 PM2.5与 MN 的风险增加呈非线性相关。在 PM2.5水平>70ug/m3的地区，PM2.5水平每增加 10ug/m3，MN 发生的可能性就增加 14%（OR 1.14，95%CI 1.10- 1.18）。这一效应在 PM2.5水平<60ug/m3的地区就明显减小。
这项研究的结果证实，长期暴露于 PM2.5的患者更容易发生 MN。但是这项研究仅仅纳入了肾活检的患者，而非普通人群，因此 PM2.5对肾脏疾病的影响并不能外推至普通人群中。此外，研究人群暴露于极高的 PM2.5水平之中，因此结果也不能外推至 PM2.5暴露水平较低地区的人群中。
一项纳入超过 200 万之前没有肾脏病史的美国退伍军人的队列研究发现，长期暴露于 PM2.5、PM10、二氧化氮和一氧化碳与 CKD 发病率增加、CKD 进展以及发生终末期肾病（ESRD）有关。PM2.5水平每增加 10ug/m3，CKD 发病和进展以及 ESRD 的风险增加 26%-28%。
不同类型的空气污染物（PM2.5、PM10、二氧化氮和一氧化碳）对肾脏的影响效应差不多。估计大约美国 10%～13% 的 CKD 病例可能是由于空气污染所导致的。值得注意的是，美国的空气质量优于许多其它国家，暴露于 PM2.5的中位水平是 10～11ug/m3。
2. 机制研究
空气污染和肾脏病之间关联的潜在机制还没有被完全阐明。柴油机排气颗粒（DEPs）是 PM2.5 和人口密集的城市区域 UFPs 的主要来源，占大气中颗粒物质总量的 30%。
在顺铂诱导的急性肾损伤的动物模型中，肺部单次和重复暴露于 DEPs 都会加重顺铂诱导的肾毒性，导致尿蛋白和 NAG 排泄增多，肾功能受损，肾小管坏死的严重程度加重。
在腺嘌呤诱导的 CKD 动物模型中，暴露于 DEPs 可导致肾血流量显著减少，肾内的氧化应激、炎症反应和 DNA 损伤增加。DEPs 的肾毒性可以部分被具有抗氧化作用的百里醌所减轻。DEPs 在人类呼吸系统疾病以及远处器官（如心脏和肾脏）损害中的致病效应已有报道，但是机制还不清楚。
发生 MN 与暴露于 PM2.5的水平有关，但是这一关联背后的机制还有待阐明。MN 是一种以针对磷脂酶 A2 受体（PLA2R）的循环抗体形成和免疫复合物沉积在肾小球基底膜上为特点的自身免疫性疾病。表达于肺泡巨噬细胞和肾小球足细胞上的 M 型 PLA2R 被认为是特发性 MN（IMN）中的主要抗原，约占 70% 的 IMN 病例。暴露于颗粒物质可能改变了肺内 PLA2R 的结构，刺激了针对 PLA2R 的抗体的产生。循环中的抗体与 PLA2R 在肾小球足细胞上相互作用，诱导免疫复合物形成损伤细胞，导致 MN。
一项在交警中进行的研究证实，暴露于 PM2.5增加了循环中炎症介质 [如肿瘤坏死因子（TNF）和白介素 6（IL-6）] 的水平。对此效应的解释是：对 PM2.5应答而在气道中产生的细胞因子可能溢出到循环中，诱导全身炎症和氧化应激，然后促进远处器官的损伤。
遗传因素在特发性 MN 的易感性方面也有一定作用。多个危险等位基因，如 PLA2R1、HLADQA1 和 HLADRB1 等，都与 PLA2R 相关 MN 的风险增加强烈相关。还需要更多的研究来明确遗传背景和环境污染物之间的关系，以及遗传因素在 IMN 的致病机制中所起的作用。
图 1 连接吸入性颗粒与肺部疾病、心血管疾病、脑部和肾脏疾病的可能机制
重金属和肾脏疾病
在所有饮用水和食品污染的类型中，重金属对人类健康的影响是最大的，因为它们在环境中持续存在，可通过吸入和皮肤接触等途径，从饮食和饮用水中被吸收入人体内。
图 2 重金属污染对肾脏的影响
其它环境污染物
1. 生物毒素
1.1 马兜铃酸：是一种致癌和肾毒性化合物，通常存在于马鞭草科植物中。马兜铃酸是巴尔干地方性肾病的致病原因。巴尔干地方性肾病是一种慢性进展性肾小管间质性疾病，聚集在欧洲东南部多瑙河沿岸支流偏远山村的村民中，其显著特点是尿道上皮癌的发生率很高（>50%）。巴尔干地方性肾病呈现家族聚集性但非遗传性，提示了环境因素的重要性。
目前认为巴尔干地方性肾病主要是由于食用了被马兜铃属污染的田地里所种植的小麦所制成的含有马兜铃酸的面粉而引起。数百名服用了含有马兜铃酸中药的比利时妇女发生了肾衰竭，后来证实了这些化合物的肾毒性。由于马兜铃属植物在世界范围内分布广泛，含有马兜铃酸的中草药使用广泛，尤其是在东亚国家中，因此马兜铃酸很可能是未知病因肾脏病的原因。
还没有完全研究清楚马兜铃酸肾病的发病机制。在马兜铃酸诱导的急性和慢性肾病中，自噬被激活。此外，予以马兜铃酸触发了参与线粒体和内质网应激的蛋白的上调。马兜铃酸的代谢产物马兜铃内酰胺，导致编码肿瘤抑制因子 p53 的 TP53 基因突变，主要是从 A>T 到 T>A 的颠倒突变，而且 TP53 基因含有几个独特的热点，这对马兜铃酸诱导的致癌作用具有高度特异性。
1.2 赭曲霉素 A（OTA）：是一种最常见的霉菌毒素，是一种普遍存在的天然食品污染物，包括小麦、坚果、香料、干肉、牛奶、果汁、葡萄酒和可可等。在食品加工过程中清除或减少 OTA 水平很困难。美国国家癌症研究所的动物研究证实 OTA 有肾毒性，并且具有肾脏致癌效应。OTA 也被认为是北非国家巴尔干地方性肾病的可能原因。OTA 肾毒性的机制包括：抑制蛋白合成、脂质氧化和调节 MAPK 瀑布。
2. 农业杀虫剂
暴露于杀虫剂可导致多种健康问题，从腐蚀皮肤到更加严重的后果，如神经系统疾病、生殖系统问题和癌症。许多被广泛应用的杀虫剂都被证实对人类具有肾毒性。百草枯是一种被广泛使用的杀虫剂，在动物研究中可引起肾小球损害和肾小管坏死。
美国的一项大型前瞻性研究发现，暴露于 6 种杀虫剂与 ESRD 的风险增加有关。在全世界范围内所使用的数以千计的杀虫剂中仅有很少几种被验证过肾毒性。研究设计的异质性和对杀虫剂暴露的不定量评估限制了已发表的研究的结果的解释。还需要其它研究来描述杀虫剂肾毒性的特点和它们的致病机制。
3. 工业化学品
公众在日常消费活动中不知不觉地就暴露于工业化学品中，如邻苯二甲酸酯、双酚 A 和全氟烷基酸。这些化学品广泛用于香波、化妆品和食品包装中。许多交叉研究将暴露于这些工业化学品与肾脏病发病率增高联系起来。2009 年的三氯氰胺中毒事件就说明了广泛暴露于化学污染物对人体健康的影响，尤其是对肾脏疾病的影响。在中国，超过 30 万的婴儿和儿童暴露于含有三氯氰胺的配方奶粉，导致肾结石形成、肾功能不全和肾脏发育延迟。
4. 儿童暴露于二手烟
烟草的烟雾含有超过 4000 种有毒的化学物质和颗粒，具有肾毒性，包括：尼古丁、一氧化碳、砷、镉和铅。吸烟与成人 CKD 和 ESRD 的风险增加有关。一项纳入 15 个前瞻性队列共计 65064 位 CKD 患者的荟萃分析显示，吸烟是 CKD 发生的一项独立危险因素（OR 1.34，95%CI 1.23-1.47）。
虽然成人的吸烟率有所降低，但是高达 20%~40% 的儿童仍暴露于含有二手烟的成长环境中。在儿童中，暴露于二手烟与血压升高、血脂异常、CRP 水平增高和内皮功能失调有关。有项研究报道，在轻度～中度 CKD 的儿童中，即使校正了其它危险因素，暴露于二手烟仍与肾病范围的蛋白尿有关。
未知病因的慢性肾脏病
糖尿病和高血压病是发达国家 CKD 的主要病因，而肾小球肾炎仍然是发展中国家 CKD 的主要病因。在过去的 20 年里，在多个发展中国家（如斯里兰卡、埃及、印度）和美洲中部国家中有报道未知病因的 CKD（CKDu）的爆发。CKDu 患者主要是年轻的男性农民，临床表现与间质性肾炎相似。CKDu 患者的肾活检病理特点包括：间质纤维化、肾小管萎缩和间质单核细胞浸润。
被环境污染物（如重金属、工业化学品、杀虫剂等）污染的水和食品被怀疑是引起 CKDu 的潜在病因。在斯里兰卡进行的一项研究发现，暴露于草甘膦与男性农业工作者和饮用被草甘膦污染的水的居民 CKDu 的风险显著增加有关。
总结全文关键信息
1. 全球高达 22% 的疾病负担和 23% 的死亡是由于环境污染所导致的。普通公众不可避免地会暴露于环境污染物。
2. 由于环境毒素在过滤过程中被肾脏浓缩，因此肾脏尤其易受到环境污染物毒性效应的影响。环境和职业暴露于污染物仍然是全世界范围内肾脏疾病的主要原因，尤其是在发展中国家中。
3. 长期暴露于 PM2.5与 MN 风险增加以及肾功能下降较快有关。
4. 暴露于重金属会导致急性和慢性肾损伤。肾小管功能不全是重金属肾毒性最常见的表现。
5. 由于马兜铃属在世界范围内广泛分布，而且仍在广泛使用含有马兜铃酸的中草药，尤其是东亚一些国家，因此马兜铃酸可能是不明原因肾病的病因。
6. 暴露于工业和农业的化学物质，生物毒素和二手烟是肾脏疾病的其它危险因素。
7. 应该努力控制环境污染并限制个体的暴露以预防或避免环境的危险因素。在污染地区，尤其是发展中国家，准确地量化环境暴露的人口学研究，可能有助于我们了解污染物与肾脏病之间的剂量效应关系。
