肾小球疾病中糖皮质激素的合理应用

2018-06-29 02:05 来源:丁香园 作者:kidney1234567
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糖皮质激素被广泛地用于肾小球疾病之中。但是,对于不同类型的肾小球疾病,糖皮质激素使用的指征有所不同。来自意大利 Ospedale Maggiore 的前肾脏病科主任 Dr. Claudio Ponticelli 近日在 CJASN 杂志上发表了一篇综述,聚焦在糖皮质激素的重要药理学特点、潜在的副作用以及可能的预防副作用的措施、治疗不同类型肾小球疾病的指征、使用过程中可能的不足之处等方面。

糖皮质激素的药理学作用

糖皮质激素通过基因组和非基因组效应发挥抗炎和免疫抑制活性。经典的基因组效应是由糖皮质激素的胞浆受体介导的,它可以上调细胞核中的抗炎蛋白表达(反转录)或抑制促炎转录因子从胞浆转入细胞核(转抑制)(图 1)。非基因组效应可能是由糖皮质激素的膜受体所介导的。

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图 1 糖皮质激素的抗炎活性和免疫抑制活性主要由基因组效应介导

糖皮质激素的足细胞效应

糖皮质激素受体还表达在足细胞上,实验性数据提示糖皮质激素可能具有保护足细胞免受损伤的作用。体外培养的足细胞表达糖皮质激素受体复合物的关键成分,包括:热休克蛋白 90 和免疫亲和素 FKBP51 和 FKBP52。无论是使用短期大剂量还是长期小剂量的地塞米松治疗,在分离的大鼠肾小球内都会增加足细胞基因的表达,诱导磷酸化和下调糖皮质激素受体。

在培养的人体足细胞中,地塞米松治疗 24 h 增加了足细胞的标志物 Nephrin 的磷酸化。在细胞毒性抗足细胞抗体诱导的 FSGS 的小鼠模型中,强的松减少了足细胞凋亡,增加了足细胞的数量。在受血管活性因子刺激的大鼠足细胞和永生化小鼠足细胞中,用地塞米松预处理通过调节环磷酸鸟苷的产生,预防了足细胞的运动性和细胞骨架蛋白 actin 的分解。这些效应可以解释激素的抗蛋白尿效应。

糖皮质激素的不良反应及预防措施

糖皮质激素的治疗窗很窄,有许多不良反应。包括:感染、糖尿病、动脉血压升高、心血管疾病、严重精神病反应、胃溃疡、高脂血症、肥胖相关性代谢综合征、骨质疏松、坏疽性坏死、肌病、肾上腺功能不全、白内障、高凝状态、儿童生长发育迟缓、皮肤改变(萎缩、脆弱、痤疮、多毛、Cushing 面容)等。

不良反应通常是剂量和时间依赖性的,也可能由于给药方式不当造成。患者如果一天多次服用糖皮质激素会表现出促炎症状态,削弱免疫防御。转换为一天一次给药可以减少体重的增加,使免疫细胞正常化,减少感染。质子泵抑制剂可以将胃肠道不良反应最小化,但要注意长期使用可能会使肾功能恶化,导致镁尿症和骨质疏松。精神药物可能有助于治疗糖皮质激素所致的精神问题。

变量

细节

药物类型

长期治疗应该优先选用短效的糖皮质激素

给药时间

糖皮质激素的每日剂量应该在每天 7~9AM 之间单次给药,以模拟皮质醇的昼夜节律

合并用药

糖皮质激素是通过细胞色素 P450 酶代谢的。同时使用抑制细胞色素 P450 酶活性的药物(如酮康唑、伊曲康唑和克拉霉素)会增加糖皮质激素在血和组织中的水平;另一方面,同时使用激活细胞色素 P450 酶活性的药物(苯巴比妥、苯妥英钠和利福平)会降低血中糖皮质激素的水平。PPI 的长期使用可能导致间质性肾炎、镁尿症和骨质疏松症。

卫生措施

推荐良好的个人卫生习惯、低热卡饮食、限制盐的摄入、进行体育运动、戒烟、少量酒精摄入、严格控制血压

监测

患者应及时报告副作用,医生不应该忽视微小的不良事件。

逐渐停药

为了避免急性肾上腺机能减退发作,糖皮质激素应该逐渐减撤,在数周内或数月内逐渐减量,使萎缩的皮质恢复功能状态。

患者选择

在慢性感染、严重高血压、糖尿病、肥胖、精神疾病和 eGFR< 30 ml/ min/ 1.73m2的患者中应该小心地使用糖皮质激素。

糖皮质激素抵抗

1. 广义激素抵抗:指遗传性或家族性糖皮质激素抵抗。

2. 部分激素抵抗:热休克蛋白的高度乙酰化导致糖皮质激素受体的核转位;编码多重耐药基因的突变或多态性;糖皮质激素受体的低表达或低亲和力;糖皮质激素受体的多态性(异构体β);

3. 假性激素抵抗:剂量不足;治疗疗程太短;由于粘膜水肿或使用胃保护剂使胃肠道吸收较差;通过增加细胞色素 P450 酶活性的药物(抗惊厥药物、利福平等)引起分解代谢加速。

在肾小球疾病中使用糖皮质激素的指征

1. 微小病变病(MCD):在儿童中,一线治疗方案是:强的松每日 60 mg/m2 或每日 2 mg/kg/d,最大剂量 60 mg/d。这一剂量至少使用 4 周,接着隔天予以 40 mg/m2,持续 2~5 个月。在成人中,起始剂量是 1 mg/kg/d 或隔天 2 mg/kg/d。如果没有达到完全缓解,则至少使用 16 周。在频繁复发/激素依赖的患者中,经常使用霉酚酸盐、钙调神经磷酸酶抑制剂和/或利妥昔单抗。

2. 特发性 FSGS:患者应该接受至少 16 周糖皮质激素治疗。对强的松有反应的患者应该在 6 个月内逐渐减量。在对激素耐受性差或激素抵抗患者中,可以使用钙调磷酸酶抑制剂。继发于遗传、毒物、病毒或适应性原因的 FSGS 不应该使用糖皮质激素治疗。

3.IgA 肾病:对于 eGFR>50 ml/min/1.73m2且蛋白尿>1 g/d 的患者,6 个月的糖皮质激素治疗能降低蛋白尿、减少肾功能的恶化,改善肾脏生存率。肾功能受损的患者不应该使用较大剂量的激素治疗,可以使用较小剂量的糖皮质激素治疗。

4. 膜性肾病(MN):没有证据表明单独使用糖皮质激素会有获益。但是,每隔一个月糖皮质激素与烷化剂交替治疗 6 个月,可能会增加缓解次数,并且长期看来能保护肾功能。小剂量糖皮质激素还用于增强钙调神经磷酸酶抑制剂的疗效。利妥昔单抗也同样有效,耐受性良好。

5.C3 肾小球疾病(C3 GN):单用糖皮质激素治疗获益甚少。糖皮质激素联合应用霉酚酸酯可能诱导 C3 GN 的缓解。在某些患者中 Eculizumab 能改善或稳定肾功能。

6. 寡免疫复合物性急进性肾炎:在诱导阶段,强烈建议静脉注射大剂量糖皮质激素,并且应该尽可能早的开始治疗。也可以使用环磷酰胺、利妥昔单抗和/或血浆置换。维持治疗主要是口服糖皮质激素联合霉酚酸酯或硫唑嘌呤。

7. 狼疮性肾炎(LN):静脉冲击甲强龙,单独应用或与利妥昔单抗、环磷酰胺或霉酚酸酯联合应用常常作为 LN 复燃的一线治疗。口服强的松用于维持治疗。硫唑嘌呤、霉酚酸酯或环孢霉素能使强的松的剂量减少。

总结

糖皮质激素的有效性不仅取决于肾小球疾病的类型和严重程度,同样也取决于给药的及时性、给药剂量和治疗疗程。虽然糖皮质激素与多种副作用有关,但是它们在多种肾小球疾病中的使用是很重要的。避免不合适的适应症和不合适的给药方式可能增加这些不可或缺的药物的获益/风险比值。

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编辑: 徐德宇

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