利妥昔单抗可有效治疗难治性特发性膜性肾病

2018-10-24 00:55 来源:丁香园 作者:kidney1234567
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特发性膜性肾病(IMN)是中国成年肾病综合征(NS)患者的主要病因,近年来发病率显著增加。2012 年 KDIGO 指南推荐,对高危 IMN 患者起始的免疫抑制方案应包括糖皮质激素联合烷化剂或钙调磷酸酶抑制剂作为一线治疗。虽然亚洲 IMN 患者的预后相对较好,但仍有 5%~14% 的难治性患者进展至终末期肾病(ESRD)。

B 细胞在 IMN 的发病中可以起到抗原呈递细胞或自身抗体产生细胞的作用。利妥昔单抗(RTX)是嵌合型单克隆抗体,特异性地与前体 B 细胞和成熟 B 细胞膜表面 CD20 受体结合,可以引起 B 细胞数量削减。陆续有许多研究证实 RTX 在表现为 NS 的 IMN 患者的诱导缓解治疗中有效。B 细胞数量削减和抗磷脂酶 A2 受体(PLA2R)抗体水平降低参与了蛋白尿的缓解。

来自北京大学第一医院肾脏内科的赵明辉教授团队开展了在中国 IMN 患者中进行的第一项前瞻性研究,使用 RTX 作为难治性 IMN 患者(对之前的免疫抑制剂治疗无应答)的二线治疗方案来削减患者体内的 B 细胞,目标是达到血循环中<5 个 B 细胞/mm3。在研究完成后,继续对患者进行随访监测。研究的主要终点是 ESRD。本研究旨在观察 RTX 对一线治疗方案无应答的患者的疗效和安全性,并且监测血清中抗 PLA2R 抗体的水平。研究结果发表在近期的 NDT 杂志上。

研究最终共入选 36 例对一线治疗方案无应答的患者,女性 6 例,男性 30 例,平均年龄 47.3±17.6 岁,病程中位时间 45.1 个月,蛋白尿平均水平 12.3±5.9 g/24 h,平均血肌酐水平 182.5±126.1umol/L。有 20 位患者之前曾获得部分缓解(PR)或完全缓解(CR),另外 16 位患者从未对任何治疗产生过应答。

3 名患者接受了一疗程的 RTX 治疗,11 名患者接受了两疗程的 RTX 治疗,7 名患者接受了三疗程的 RTX 治疗,15 名患者接受了标准四疗程的 RTX 治疗。36 名患者均达到了 B 细胞削减(<5 个 B 细胞/mm3)。所有患者间隔 1~3 个月进行一次随访,中位随访时间 12 个月。

有 15 名患者(41.7%)在接受 RTX 治疗后获得了缓解(其中 13 人 PR,2 人 CR)。达到 PR 的中位时间是 4 个月。基线蛋白尿水平、血清白蛋白水平和肾功能水平在缓解的患者和未缓解的患者之间无显著性差异。RTX 的总剂量在两组患者中也无显著性差异(1606± 529 mg:1552±731 mg,P = 0.80)。接受一疗程、两疗程、三疗程和四疗程 RTX 治疗的患者中分别有 33.3%(1/3)、27.3%(3/11)、71.4%(5/7)和 40%(6/15)患者达到缓解。

34 例患者检测了抗 PLA2R 抗体,32 例患者在 RTX 治疗前阳性(94.1%),2 例抗 PLA2R 抗体阴性的患者获得了 PR。对 RTX 治疗有应答的 13 名患者在治疗前抗 PLA2R 抗体的水平相对于 19 名无应答的患者低(118±112U/ml:345±357U/ml,P = 0.03)。对 RTX 治疗有应答的患者中仅有一位患者抗体水平无变化,其余患者在 RTX 治疗后抗 PLA2R 抗体水平都有所降低(从 74 降至 36U/ml),而无应答组患者抗 PLA2R 抗体水平持续阳性(270±471U/ml)。

20 名之前免疫抑制治疗曾获得 PR 的患者中有 11 名(55%)在 RTX 治疗后再次获得缓解,应答率优于之前从未获得缓解的患者(11/20,55%:4/16,25%,P = 0.06)。

15 例对 RTX 治疗有应答的患者在治疗前后的肾功能保持稳定(eGFR 53.3±40.5:55.6±33.2 ml/ min/1.73m2,P = 0.67),但是无应答者在 RTX 治疗后肾功能恶化(eGFR57.5±29.3:45.36±32.8 ml/min/1.73m2,P = 0.02;血肌酐 165±105:306±353 umol/L,P = 0.001),其中有 2 例患者在 RTX 治疗 6 个月后进入 ESRD。

15 例对 RTX 治疗有应答的患者中有 2 例患者在随访过程中出现复发伴随抗 PLA2R 抗体再次升高和 B 细胞重建。第二疗程的 RTX 联合他克莫司治疗诱导了其中一位患者较快的部分缓解。

大部分患者对 RTX 耐受性良好,所有患者中未观察到严重的不良事件。仅有一位患者在第二疗程的 RTX 治疗后出现下肢的软组织感染,在口服和局部应用抗生素治疗后好转。

本研究的局限性在于样本量偏小,随访时间偏短,治疗方案不统一。但本研究仍提示,在对其它免疫抑制剂治疗无应答的肾功能不全进展高风险的 IMN 患者中,利妥昔单抗治疗可以诱导蛋白尿的缓解并且稳定肾功能。抗 PLA2R 抗体可以作为个体化调整利妥昔单抗剂量和治疗效果监测的一个标志物。

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编辑: 徐德宇

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