局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是一种临床表现为不同程度的蛋白尿甚至肾病综合征的肾小球肾炎。部分 FSGS 患者对包括糖皮质激素和免疫抑制剂在内的各种药物治疗均无效而导致肾衰竭，FSGS 占成人 5% 的终末期肾病（ESRD）病因，占儿童 12% 的 ESRD 病因。因此，在原发性 FSGS 中迫切需要耐受性好并且能降低蛋白尿的新药。目前，没有经美国食品药品监督局批准的治疗原发性 FSGS 的治疗药物。
内皮素 A 型（ETA）受体拮抗剂因其能增强 RAS 抑制剂的作用，正逐渐成为有希望的治疗。 Sparsentan 是一种口服给药的 ETA 受体和血管紧张素Ⅱ1 型（AT1）受体的双重拮抗剂。
2018 年 9 月，来自美国纽约大学医学院小儿肾脏科的 Dr Howard Trachman 医生等在近期的 JASN 杂志上正式公布了潜在新药 sparsentan 治疗 FSGS 的随机、双盲、活性对照的 2 期临床研究（DUET）试验（临床试验登记号：NCT01613118）的结果。DUET 试验假设认为在原发性 FSGS 患者中使用 sparsentan 双重阻断 AT1 和 ETA 受体，可以较单独阻断 AT1 受体（厄贝沙坦）更多地降低蛋白尿。
DUET 试验纳入肾活检证实的原发性 FSGS 患者，年龄在 8～75 岁，eGFR>30 ml/min/1.73m2，尿蛋白/肌酐（UP/C）比值 ≥ 1.0 g/g 的患者。在洗脱期后，随机双盲给予不同剂量的 sparsentan（200 mg/d、400 mg/d、800 mg/d）或厄贝沙坦 300 mg/d，共 8 周。允许使用除环磷酰胺和利妥昔单抗之外的其它免疫抑制剂。主要终点事件是 UP/C 较基线时的降低情况，次要终点事件是达到 FSGS 部分缓解（UP/C ≤ 1.5 g/g 和降低>40%）的患者比例。
研究在 2014 年 4 月～2016 年 4 月期间总共纳入 109 例符合条件的患者，其中包括 8 名年龄 8～18 岁的患者。73 名患者接受 sparsentan 治疗，36 名患者接受厄贝沙坦治疗。两组患者的基线特征相似。
经过 8 周的双盲治疗后，sparsentan 组患者的蛋白尿降低幅度（-44.8%，95%CI -52.7%～-35.7%）较厄贝沙坦组（-18.5%，95%CI -34.6%～-1.7%）更大（P = 0.006）。从基线时到 8 周时，与厄贝沙坦组（-19.0%）相比，UP/C 的降低幅度在较大剂量的 sparsentan 组（400 mg 和 800 mg，-47.4%）更显著（P = 0.01）。28% 接受 sparsentan 治疗和 9% 接受厄贝沙坦治疗的 FSGS 患者达到部分缓解的终点（P = 0.04）。sparsentan 治疗组有 3 位患者达到完全缓解，厄贝沙坦组患者没有患者达到完全缓解。
在 8 周治疗后，sparsentan 治疗组患者血压较基线时降低（收缩压降低 7.2 mmHg，95%CI -11.8 ～-2.6，P = 0.003；舒张压降低 5.6,mmHg，95%CI -9.0～-2.2，P = 0.002），而厄贝沙坦组没有。eGFR、血清肌酐、血清白蛋白和肝功能在接受两种药物治疗的患者中均保持稳定，并且两组相似。sparsentan 治疗组患者血磷水平有升高的趋势，血红蛋白和血细胞压积水平有降低趋势。
在 8 周的研究过程中，没有死亡事件发生。不良事件的发生率在两组之间相似。低血压、眩晕、水肿和胃肠道反应在 sparsentan 治疗组患者更常见，但并没有导致退出试验研究。相反地，乏力、鼻塞、上呼吸道感染、肌肉痉挛和高钾血症等在厄贝沙坦组更常见。
经过 8 周 sparsentan 治疗后，原发性 FSGS 患者蛋白尿水平降低更显著。Sparsentan 安全有效并且耐受性良好。因此，sparsentan 可能为原发性 FSGS 患者降低蛋白尿提供了新的治疗选择。还需要更长时间的随访。
此研究的主要局限性在于：
（1）纳入的患者中近一半人蛋白尿<3.5 g/d，不是肾病综合征范围内的蛋白尿，纳入的病人整体偏轻，很多患者已在免疫抑制剂的治疗下获得了部分缓解。尽管亚组分析显示大量蛋白尿的患者中 sparsentan 的疗效也要优于厄贝沙坦。
（2）由于该研究样本量小，随访时间短，因此终点事件使用的是替代终点，即尿蛋白的变化，而非肾功能变化或者尿毒症风险。这个问题需要等待 sparsentan 的 3 期临床试验（DUPLEX）结果了。DUPLEX 研究已于 2018 年 4 月启动，预计 2022 年完成。
（3）sparsentan 治疗 8 周后尿蛋白是下降了，可是血白蛋白基本上无变化。这一现象如何解释？
