一名 35 岁女性既往无明显病史因低烧 3 周到急诊就诊，呕吐 1 周，无尿 3 天。1 周前出现排尿困难和呼吸困难。无胸痛，心悸，呼吸困难和体重减轻。月经史正常，但有食欲下降。家族史包括她的弟弟有烟雾尿（Smoky urine），死于车祸。体检：BP 180/100 mmHg，HR 为 116 / min。神志清，精神差，皮肤苍白，严重的双侧听力损失，眼底苍白，肺部听诊双侧基底部水泡音，耻骨上压痛，伴有轻微的下肢水肿。无黄疸，杵状紫绀或淋巴结肿大。患者请眼科会诊进行全面的眼科检查。她的双眼视力为 6/18，没有明显的透镜状混浊。裂隙灯检查显示双侧前部球形晶状体（Anterior lentiglobus，图 1）并伴有后球形晶状体（Posterior lenticonus，图 2）。远距直接眼镜发现油滴现象（Oil droplet sign，提示有球形晶状体存在）。周边视网膜在中部可见多个黄白色病变样斑点，但是没有印迹出血的高血压改变（图 3）
图 1
图 2
图 3
实验室检查示：尿常规发现 RBC 35 ～ 40/HPF，尿蛋白（+++），尿蛋白/肌酐 2.07 g/g。Hb 5.7 g/dL，ESR 15 mm/h，WBC 17,200/µL，BUN 325 mg/dL，Cr 11.2 mg/dL，UA 8.3 mg/dL，Ca 5.8 mg/dL，肝功和其他电解质正常。双肾 B 超显示双肾缩小：右侧 6.7×2.3 cm，左侧 7.8×3 cm。患者行肾穿刺活检示：HE 染色显示为 FSGS（图 4）。电镜显示肾小球基底膜（GBM）破坏伴有肾小球毛细血管壁弥漫性增厚（图 5）。
图 4
图 5
这个病人最终诊断为 X 连锁 Alport syndrome
下面我们来做几道题：
1. 下面哪种遗传类型的 Alport syndrome 最常见？
A. X 连锁（X-linked）
B. 常染色体隐性遗传（Autosomal recessive）
C. 常染色体显性遗传（Autosomal dominant）
D. 双基因遗传（Digenic）
正确答案是 A
X 连锁的 Alport 综合征占 Alport 综合征病例的大多数。 它起源于 X 染色体上 COL4A5 基因的突变，它编码 IV 型胶原的α-5（IV）链。
2. 除了晶状体和耳蜗的病变，下面哪种病理变化还和 Alport 综合症有关？
A. 肾细胞癌（Renal cell cancer）
B. 平滑肌瘤（Leiomyomas）
C. 血管母细胞瘤（Hemagioblastomas）
D. 嗜铬细胞瘤（Pheochromocytomas）
E. 胰腺肿瘤（Pancreatic tumors）
正确答案为 B
平滑肌瘤是良性肿瘤，其特征在于呼吸道，胃肠道和女性生殖系统内的内脏平滑肌过度生长。 极少数情况下，X 连锁的 Alport 综合征与平滑肌瘤有关。 受影响的患者携带涉及 COL4A5 的缺失并延伸到相邻 COL4A6 基因的第二个内含子。 值得注意的是，单独的α-6 链基因缺陷似乎不会引起 Alport 综合征。COL4A6 基因 5' 末端缺失与平滑肌瘤形成之间的致病关系尚不清楚。 一项假设认为，包含 COL4A5 和 COL4A6 基因的缺失会导致邻近基因的错误调节，导致平滑肌过度生长。
其他的病理性变化都与 Von Hippel-Lindau 病有关，但是我好像没有听说过国内有人得过这种病。
3. 下面哪种肾病可以发生于 Alport 综合症导致的 ESRD 患者的肾移植术后？
A. FSGS
B. MN
C. IgA 肾病
D. 抗基底膜抗体病
E. MPGN
F. C3 肾病
正确答案为 D
Alport 综合征患者通常肾移植术后表现良好。 移植肾不会再发生 Alport，因为供体肾脏具有正常的肾小球基底膜（GBM）。 然而，抗肾小球基底膜抗体疾病（抗 GBM 抗体疾病）发生在大约 3% 接受肾移植的男性 Alport 综合症患者。
4. 那种眼部病变时 X 连锁 Alport 综合症的病人所特有的？
A. 白内障（Cataract）
B. 青光眼（Glaucoma）
C. 黄斑变性（Macular degeneration）
D. 视网膜脱落（Retinal detachment）
E. 前圆锥晶状体（Anterior lenticonus）
正确答案是 E
由于晶状体囊变薄，前圆锥晶状体指的是晶状体前部的规则锥形突起。 它发生在 20% 至 30% 的患有 X 连锁 Alport 综合征的男性中，并且是该疾病的特征。 圆锥晶状体可能会导致包膜下白内障（Subcapsular cataracts）的发生而引起视力丧失。
5. 比较常见的成人单纯和持续性的肾小球血尿，除了 Alport 综合症和 IgA 肾病外还有哪种原因？
A. 狼疮肾炎
B. 薄基底膜肾病
C. MPGN
D. 感染后肾小球肾炎
E. C3 肾病
正确答案是 B
大多数由肾小球疾病引起的持续性孤立性血尿的成人病例可归因于免疫球蛋白 A（IgA）肾病，Alport 综合征或薄基底膜肾病（TBMN）。其他少见的原因还有 C3 肾病和感染后肾小球肾炎（一般尿红细胞会在 3-6 个月内会快速缓解）。最近听说 Alport 综合症和薄基底膜肾病已经合并为一种疾病，我还没有看到文献，先按 UpTodate 的写了。
本病例改编自 Ghosh S, Sing M, Sahoo R, et al. BMJ Case Rep Published online .
参考文献：
Clinical features, diagnosis, and management of von Hippele-Lindau disease – UpTodate
Genetic, pathogenesis, and pathology of Alport syndrome (hereditary nephritis) – UpTodate
Clinical manifestation, diagnosis, and treatment of Alport syndrome (hereditary nephritis) – UpTodate
