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2018 年，钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）卡格列净在中国上市。卡格列净双重机制、双重获益的优势引人瞩目。为什么卡格列净能够好事成「双」？本期我们邀请到中日友好医院的杨文英教授来深入探讨卡格列净临床治疗的多重获益。
好事成「双」之：减入+促排，强效降糖减重
SGLT2i 通过抑制分布于肾小管的 SGLT2，从而减少肾脏对尿液中葡萄糖的重吸收，以增加尿糖排泄来降低血糖。卡格列净不仅有此「技能」，而且还能部分抑制分布于肠道的钠-葡萄糖协同转运蛋白 1（SGLT1），减少肠道对葡萄糖的吸收。因此，每天 100 mg 卡格列净较其它 SGLT2i 排糖更多，可使 24 小时尿糖排泄量达 100 g（其它 SGLT2i 每天排糖 70-80 g）。这为其强效的降糖、减重效能奠定了基础。
一项为期 26 周、随机、双盲、安慰剂对照的研究表明，每天 100 mg 或 300 mg 卡格列净显著降低 2 型糖尿病（T2DM）患者空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白（HbA1c），而且基线越高，HbA1c 下降幅度越大。去安慰剂效应后，每天 100 mg 或 300 mg 卡格列净分别减重 1.9 kg 或 2.9 kg。在Ⅲ期临床研究中，卡格列净联合二甲双胍可持续减重，治疗 104 周体重减轻 4% 以上。美国一项纳入 448 例 T2DM 的真实世界研究显示，与胰高血糖素样肽-1 受体激动剂相比，卡格列净治疗 9 个月减重幅度更大，持续更久。加拿大 CanCARE 研究纳入 527 例未使用 SGLT2i 的 527 例患者，给予每天 300 mg 卡格列净治疗，结果表明卡格列净治疗可持续减重 12 个月，超过 30% 的患者减重大于 5% 基线体重。
好事成「双」之：超越降糖，心+肾获益
除此之外，卡格列净展现出超越降糖，保护心血管（CV）和肾脏的双重获益。大型多中心、随机对照试验 CANVAS 研究纳入来自 30 多个国家的 10,142 例 T2DM 患者，其中 65% 的患者合并心血管疾病（CVD），35% 的患者具有 2 个及以上 CV 危险因素，患者按照 1:1:1 的比例随机分为 3 组，在常规治疗的基础上分别接受卡格列净（100 mg qd）、卡格列净（300 mg qd）或安慰剂治疗。主要研究终点是 CV 死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死复合终点（3P-MACE）。研究结果显示，卡格列净使所有患者的 3P-MACE 风险降低 14%，使伴 CVD 的 T2DM 患者的 3P-MACE 风险降低 18%，使所有患者的心衰住院风险降低 33%，使合并心衰的 T2DM 患者的 CV 死亡或心衰住院风险降低 39%。
心血管结局试验（CVOT）纳入合并 CVD（二级预防）的人群比例越高，越容易获得阳性结果。CANVAS 研究纳入人群广范，伴有 CV 危险因素（一级预防）人群占 35%，依然获得阳性结果，进一步展现其强大的 CV 保护作用。真实世界研究 CVD REAL 显示，SGLT2i 使心衰住院风险降低 39%，全因死亡风险降低 51%，而该研究中卡格列净使用率高达 53%，真实世界研究结果与随机对照试验结果高度一致，意义重大，成为卡格列净 CV 保护的有力佐证。卡格列净已成为全球首先唯一获批 3P-MACE 获益适应症的 SGLT2i。
CANVAS 研究发现，卡格列净的肾脏保护作用可圈可点。它使 T2DM 患者的蛋白尿发生风险降低 27%，逆转蛋白尿分级机会增加 70%，肾脏复合终点事件（血肌酐倍增、终末期肾病或肾脏疾病死亡）的风险降低 40%。提前达到预设目标的 CREDENCE 研究，将让卡格列净成为首个在肾脏终点研究中具有肾脏硬终点获益的降糖药。
好事成「双」之：良好的安全性+耐受性
总的来说，卡格列净的总体安全性和耐受性良好。卡格列净不增加低血糖风险、不引起血容量不足，也不显著增加骨折、尿路感染、糖尿病酮症酸中毒等风险，仅轻度增加生殖系统感染，建议注意个人外阴部卫生，适量饮水即可。
CANVAS 研究还显示，卡格列净组患者截肢率 6.3‰，对照组患者截肢率为 3.4‰。卡格列净组患者截肢率处于世界范围内糖尿病患者整体截肢发生率的范围之内，与其它 SGLT2i 研究中的截肢率也相近。CANVAS 研究中对照组截肢率较低，可能与其纳入对象的特征有关。多项随机对照研究和真实世界研究均未发现卡格列净显著增加截肢风险。总体上看，SGLT2i 治疗后截肢发生率低，风险可防可控，欧洲药品管理局建议避免有截肢史、感染、溃疡等足部并发症的孩子使用 SGLT2i。
综上所述，卡格列净减入促排，降糖减重，超越降糖，又使心肾获益，具有良好的安全性和耐受性。2019 年美国糖尿病学会（ADA）指南建议，对于 T2DM 合并动脉粥样硬化性心血管疾病、心衰、慢性肾脏病、超重肥胖患者，卡格列净等 SGLT2i 作为联合二甲双胍的优选药物。
现场问题
1.卡格列净如何使用？
2.卡格列净降低心血管风险的机制是什么？
