为了纪念 1968 年 Beger 和 Hinglais 二人首次描述 IgA 肾病（IgAN）至今 50 周年，国际 IgA 肾病协作网于 2018 年 9 月 27-29 日在阿根廷的首都布宜诺斯艾利斯举办了 IgAN 国际论坛。约有来自全球 26 个国家的 200 多名科学家和临床医生参与了此次盛会。本文选取会议中有关 IgAN 发病机制、遗传性、病理和治疗方面的一些关键见解，与读者分享。
基因组学和 IgAN
尽管近十年来遗传因素对发病机制的贡献不断被证实，但是并没有令人信服的遗传风险因子被确定。直到全基因组关联的研究（GWAS）时代的到来，这一现状才被改变。GWAS 尤其适合像 IgAN 这样复杂多因素疾病的研究。
GWAS 研究仅仅只在有临床表现且被肾活检证实为 IgAN 的患者中进行过。迄今为止发现的 GWAS 位点解释了大约 8% 的整体疾病风险。这些风险等位基因中的人群分布与已知的种族和地理上对 IgAN 易感性的差异相匹配，IgAN 有明显的西-东患病率差异，该病在东亚最常见，在欧洲不常见，在非洲可能很少见。GWAS 风险等位基因的分布与地方性病原体（尤其是蠕虫）的多样性有关，表明多基因位点对地方性病原体的适应性作为潜在的进化机制形成了目前 IgAN 的流行病学。
宿主-病原体相互作用在 IgAN 基因易感性中作用的其它证据来自于这一观察结果：GWAS 风险位点编码的基因参与肠道粘膜上皮屏障的维持或参与粘膜对病原体的直接应搭或两者兼而有之。这些基因位点突出了几种作为发病机制核心的途径，包括抗原加工和表达（MHC 区域）、补体系统（CFHR1/3 和 ITGAM-ITGAX 位点）、调节粘膜 IgA 的产生（TNFSF13 和 LIF/OSM 位点）、对病原体的先天免疫（DEFA、CARD9、ITGAM-ITGAX 和 VAV3 位点）。
系统的基因扩大分析特别指出「肠免疫网络产生 IgA」是关键的致病途径，为潜在的治疗干预提供了多个分子靶点。GWAS 研究还强调了补体替代途径在 IgAN 中的作用，补体替代途径由 H 因子和 H 因子竞争性拮抗剂如 CFHR1 来调节。
IgAN 发病机制
鉴于 IgA 不是一种单一的疾病，IgA 在肾小球内沉积可能是多种致病途径最终的共同终点，因此每个患者可能都是受不同的启动因素和调节启动因素所调控。
半乳糖缺乏的 O-聚糖合成的 IgA1（Gd-IgA1）增加，这些糖基化的 IgA1 在循环中水平增高。Gd-IgA1 是自身抗原，诱导产生循环中的 IgG 自身抗体，导致含有致病性 IgA1 的循环免疫复合物形成，其中一些沉积在肾小球中并引起肾损伤。循环 Gd-IgA1 在系膜区沉积也可能源于直接与系膜细胞或基质结合。决定 Gd-IgA1 合成的上游因子可能涉及异常的粘膜免疫应答，由粘膜相关淋巴组织（MALT）免疫调节失调或正常粘膜微生物群的菌群失调所驱动。
在本次论坛上发表的新研究成果支持 Gd-IgA1-IgG 免疫复合物在 IgAN 发病机制中的作用。使用 Gd-IgA1 骨髓瘤蛋白的工程免疫复合物模拟 IgAN 中的 Gd-IgA1 以及使用来自 IgAN 患者的重组 Gd-IgA1 特异性 IgG 抗体，均能在培养的原代人系膜细胞中诱导相似的蛋白酪氨酸激酶磷酸化和增殖反应。
粘膜感染可能与肉眼血尿发生和循环中 IgAN 免疫复合物水平增加有关。对粘膜抗原激发的全身 IgA 应答在 IgAN 中被放大，系膜 IgA 的许多特征都与粘膜淋巴组织中产生的 IgA 有关。不同于全身 IgA，粘膜 IgA 通常是多聚体，低亲和力，相对较差的 O-半乳糖基化，这些都是常常在 IgAN 的血清和肾小球中能观察到的理化特征。此外，GWAS 研究已经确定了基因中与肠道粘膜免疫直接有关的易感位点。
蛋白质组学和糖组学在寻找 IgAN 发病机制方面的作用有限。基于质谱分析铰链区 IgA1 的糖酵解在技术上具有挑战性，但目前在提供有关健康和疾病个体的铰链区 IgA1 的异质性方面有重要见解，并且未来几年内可能会重新定义引起 IgA 沉积并触发肾小球损伤的肾炎性 O-糖基化 IgA1。
已经开发了许多小鼠模型（包括 BAFFtg、ddY 和α1KI-CD89Tg 小鼠）来证明肠道微生物菌群、MALT 和系膜区 IgA 沉积三者之间复杂的关系。但重要的是要认识到小鼠的 IgA 系统与人类 IgA 系统有很大的不同。到目前为止，还没有能够显示 IgA1 在系膜区沉积能直接导致慢性肾脏病和肾衰竭的小鼠模型。蛋白酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼可抑制这些复合物对原发性系膜细胞的活化，为蛋白酪氨酸激酶抑制剂在 IgAN 中的应用提供进一步的数据证明。
Toll 样受体配体不仅驱动多克隆 T 细胞独立、IgA 种类切换和 IgA 在 MALT 中合成，还通过直接下调糖基转移酶的合成和粘膜 IgA 的 O-糖基化来调节 IgA1 蛋白的转录后修饰。
为了更好地理解 IgAN 中微生物群与 MALT 合成 IgA 之间复杂的关系，以及干预肠道微生物菌群是否可能是 IgAN 的治疗途径，将来还需要做更多的工作。
IgAN 的牛津分型
自从 2009 年首次描述以来，IgAN 的牛津分型被修订过多次、最新一次更新是 2017 年，增加了肾活检标本中新月体（C）的评分。现在需要系统评估的一种新方法是在常规肾活检评价的基础上增加 CD68 染色以鉴定肾小球巨噬细胞，以便更好地描述内皮细胞损伤（E）。还讨论了关于节段性硬化（S）的细分用于区分硬化的病变是之前真正的足细胞病变导致的节段性炎症。
IgAN 被认为是系膜损伤的典型疾病，但是现在认为 IgAN 中也有足细胞损伤。足细胞尿和尿液的足细胞特异性分子可能在 IgAN 的病理生理研究中是有价值的工具，但是这些研究具有缺乏标准化，细胞不稳定和缺乏合适的足细胞标志物等不足。
关于 IgAN 中的血管损伤也有争论，尤其是与内皮损伤和微血管血栓病（TMA）有关的血管损伤。有 TMA 形态学损伤的 IgAN 患者比例报道从 2%～50% 不等，这种差别可能是由于使用的定义这种损伤的形态学标准不同所导致。这些血管损伤更多见于亚洲人群而很少见于高加索白种人。
然而，目前的研究报道都同意 IgAN 中出现 TMA 与严重的高血压、严重的肾功能损害和蛋白尿有关，这些特点都与 IgAN 较差的临床结局有关。目前正在进行一项多中心的研究，以确定是否需要将 TMA-血管评分加至当前的牛津 MEST-C 评分系统中。最后，我们还需要认识到，牛津分型需要在移植后 IgAN 复发患者和 IgA 血管炎患者中进行有效性验证。
补体
GWAS 发现控制补体通路的不同等位基因与疾病风险和疾病保护有关。在液相和组织中发现这些蛋白的技术改进为补体在 IgAN 肾损伤中的贡献增添了新证据。循环补体 FHR5 可能预测 IgAN 进展，并且本次论坛上新呈现的证据提示肾小球 FHR5 沉积与 IgAN 进展风险有关。这些结果需要进一步评估以判定该指标是否能在临床实践中作为一项有用的风险预测指标。
风险分层
国际 IgAN 协作网研究的主要目标之一便是研发出一种准确的经过验证的分层工具，使临床医生为那些有肾活检病理结果并且持续随访的患者简便准确地预测肾功能降低的风险。这就产生了第一个经过多个种族人群临床验证的临床病理预测工具，该工具使用肾活检时就有的组织病理和临床预测变量（蛋白尿程度、高血压、eGFR，MEST-C 评分）来计算 eGFR 降低 50%、终末期肾病（ESRD）或死亡的 5 年风险。这个预测模型代表了在 IgAN 中精确的临床个性化风险分层的重要进步。
一个准确的风险预测工具会招募到更多可靠的高风险患者，从而提高 IgAN 临床试验的证据强度并且提高试验的可行性，但同时也会提高成本。
IgAN 中的生物标志物
需要可靠的生物标志物作为 IgAN 的无创性诊断和更全面的描述疾病进展的风险。讨论过许多假定的 IgAN 特异性生物标志物，如血清 Gd-IgA1、Gd-IgA1 特异性自身抗体和 IgA-IgG 免疫复合物的水平；尿液 Gd-IgA1，CD89，CD71 和足细胞尿激酶型纤溶酶原激活受体（UPAR）水平。但从目前所提供的数据可以清楚地看出，没有任何一个生物标志物能够取代肾活检作为 IgAN 的诊断和预后评价，也没有与包括蛋白尿、血压和 eGFR 等已有的传统临床参数相结合后提供更多信息的生物标志物。
儿童 IgAN
在儿童 IgAN 领域仍然需要高质量的研究来更好地描述自然病程、疾病进展的临床病理风险因素和最佳治疗方案。在儿童患者中已经验证过牛津分型，但由于潜在复发风险更高，临床数据在儿童中的长期预测价值弱于成人。在早期发病、进展速度快的儿童中，必须考虑遗传原因。
IgA 血管炎（IgAV）
过敏性紫癜性肾炎，也被称为「IgA 血管炎」，研究热度不如 IgAN。对于 IgAV 的致病过程和肾外表现（皮肤和胃肠道最常见）的驱动因素，以及 IgAN 和 IgAV 之间的关系（是一个疾病的两种不同表现还是两种独自的疾病）还不清楚。国际 IgAN 协作网的一项新举措是在 IgAV 中验证 IgAN 的牛津分型。
IgAN 的治疗
无论蛋白尿水平、CKD 分期或组织病理学结果如何，支持治疗仍然是 IgAN 治疗的基础。ACEI 或 ARB，充分的血压控制、低盐饮食、有氧运动锻炼、减重、和戒烟是有效治疗 IgAN 的基础。
在论坛上，关于糖皮质激素、吗替麦考酚酯（MMF）和扁桃体切除在 IgAN 治疗中的作用有几场辩论。虽然意见两级分化，但是都强调仍然缺乏高质量的试验证据来支持所有 IgAN 患者的治疗建议。
虽然糖皮质激素有降蛋白尿的作用，但 STOP-IgAN 试验和 TESTING-I 试验清楚地证实了糖皮质激素潜在的副作用，因此有必要和每个病人谈论糖皮质激素的风险和获益。值得注意的是，无论是在 STOP-IgAN 还是 TESTING-I 研究中，均未给予免疫抑制患者肺孢子虫肺炎预防性治疗。目前正在进行的 TESTING-II 研究就是探讨小剂量的糖皮质激素和常规预防性治疗肺孢子虫肺炎在 IgAN 治疗中的影响。
儿童 IgAN 治疗的证据少于成人。儿科肾病学家通常对进展高风险的儿童病例采用量身定制的方法治疗，通常涉及到糖皮质激素。
虽然许多临床医生开始使用牛津 MEST-C 评分系统来指导治疗，最显著的是将 E 病变视为免疫抑制的指征，但是这一方法还有待证实。在该评分系统被证实为选择治疗方式的有用工具之前，还需要更多前瞻性数据。比如，还不清楚经过一段时间支持性治疗后 MEST-C 评分是否会改变。如果是这样，这将影响如何使用免疫抑制剂。
未来的治疗
在过去的许多年里，人们对 IgAN 治疗新方法产生了前所未有的兴趣。许多新药正在进行 2 期和 3 期临床试验评估。
一个感兴趣的领域便是粘膜免疫系统的治疗调节。治疗策略旨在抑制粘膜淋巴组织（粘膜 B 细胞产生的部位），可能为传统的全身免疫抑制方法提供一种替代方案，并且在 IgAN 中特异性靶向肾炎性 IgA 的产生，全身不良反应较小。使用布地奈德靶向释放制剂向回肠末端输送糖皮质激素在 2 期随机对照试验中是有效的，目前正在 3 期试验中进行评估。
其它的策略集中在粘膜 B 细胞程序的调节，包括羟氯喹（toll 样受体拮抗作用）、BAFF-APRIL 信号通路的拮抗作用（belimumab、blisibimod 和 atacicept）。
IgAN 中另一重要的潜在治疗领域是抑制补体。补体的凝集素途径和替代途径在决定肾小球的炎症程度中起着重要作用。目前，针对这两种补体途径的干预药物正在 IgAN 中进行评估。
已用于癌症治疗的酪氨酸激酶抑制剂可能在肾脏疾病的治疗中有用。脾脏酪氨酸激酶位于 B 细胞受体和 Fc 受体激活域的下游，在调节免疫功能和炎症反应过程中具有重要作用。
一项国际多中心 2 期临床试验研究了，在使用 ACEI 或 ARB 优化降压治疗和降蛋白尿的基础上，脾脏酪氨酸激酶抑制剂 fostamatinib 在 IgAN 患者中的有效性和安全性。之后患者被随机分为 fostamatinib 100 mg bid，150 mg bid 或安慰剂治疗 24 周。虽然全面的分析结果尚未发表，但是早期发表的数据提示试验未达到主要终点（蛋白尿水平的平均变化）显著的统计学差异。
未来的研究方向
会议快结束之时，关于未来几年如何回答 IgAN 和 IgAV 中未解答的关键问题展开了活跃的讨论。现在需要前瞻性地收集大规模、多民族、具有深刻表型和明确特征的的患者队列，一致地收集肾活检组织、血液、尿液和 DNA 建立生物样本库。
