狼疮性肾炎治疗选择

2019-12-30 00:30 来源:丁香园 作者:GGY
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本节我们将继续讨论狼疮肾炎的治疗选择。

诱导治疗

狼疮性肾炎治疗的诱导期是指治疗初始阶段,时间通常为 6~12 个月。对于增生性狼疮性肾炎(ISN–RPS III 和 IV 级狼疮性肾炎)的诱导治疗,欧洲-狼疮性肾炎试验方案采用的低剂量环磷酰胺(固定剂量为 500 mg,每 2 周给药 6 次)与 NIH 大剂量治疗方案(每月 750 mg/m2,然后每 3 个月一次)疗效相当。

为了追求更安全有效的治疗方法,对霉酚酸酯进行了研究。尽管霉酚酸酯尚未获得狼疮性肾炎的监管批准,但一些研究表明霉酚酸酯与环磷酰胺在狼疮性肾炎的诱导上是等效的。麦考酚酸酯的典型诱导剂量为每天 2.0 g 至 3.0 g,但具体剂量取决于种族,其中白人患者和黑人患者使用最高剂量,而亚洲患者则低于最大剂量。在长期维持期间,剂量减少 33%~50%。荟萃分析显示,在治疗反应方面,霉酚酸酯和钙调磷酸酶抑制剂(包括它们的组合)优于环磷酰胺。

维持治疗

霉酚酸酯和硫唑嘌呤仍然是维持治疗的选择。在 2004 年发表的一项关键研究中,Contreras 和同事发现,使用硫唑嘌呤或霉酚酸酯相较于维持性静脉注射环磷酰胺,患者的生存期更长,慢性肾功能不全的发生率更低。

随后,两个 RCT 比较了霉酚酸酯和硫唑嘌呤: Aspreva 狼疮管理研究发现,相较于硫唑嘌呤,霉酚酸酯三年维持期的治疗失败率降低了 50%;然而,在 MAINTAIN 肾炎试验的前 5 年或 10 年的随访中,霉酚酸酯没有显示出显著的优越性。一项荟萃分析发现,霉酚酸酯在维持治疗期间防止复发的作用优于硫唑嘌呤。

替代方案

(1)钙调磷酸酶抑制剂

钙调磷酸酶抑制剂已被推荐用于难治性 III 或 IV 级狼疮性肾炎,但是限于 6 个月的诱导治疗。药物副作用也受到广泛关注:钙调磷酸酶抑制剂的急性毒性作用(例如,神经毒性,诱发糖尿病和急性肾毒性)通常可以通过监测和调整药物剂量来控制;因他克莫司的血管收缩和纤维化潜力较低,其慢性肾毒性比环孢素低。 然而,关于狼疮性肾炎中钙调磷酸酶抑制剂的慢性肾毒性的发生率,及其与全身性暴露和肾脏中残余狼疮活动性的关系,缺乏相关证据。

钙调磷酸酶抑制剂也可用于维持治疗。 EULAR-ACR 指南建议将硫唑嘌呤或霉酚酸酯作为成功诱导后的最佳维持治疗。但是,钙调磷酸酶抑制剂可能具有相似的功效,但潜在的副作用可能会影响治疗决策。

他克莫司可以用于那些希望保留生育功能的年轻的狼疮性肾炎患者,以及对霉酚酸酯、环磷酰胺或硫唑嘌呤耐药或不耐受的患者。与环磷酰胺和霉酚酸酯相比,他克莫司在治疗妊娠期狼疮复发相对安全有效,而且母乳中他克莫司的药物浓度很低。

在肾功能不全的患者中,他克莫司剂量的确定需要监测药物水平。目前没有证据表明他克莫司的药物谷浓度与狼疮性肾炎的临床疗效相关。当长期使用钙调磷酸酶抑制剂治疗狼疮时,应使用最低有效剂量,并密切监测肾功能、血压、血糖、血脂以及药物浓度是强制性的。

(2)多靶点治疗

钙调神经磷酸酶抑制剂与其他药物(尤其是霉酚酸酯)的结合为狼疮性肾炎的多靶点治疗策略奠定了基础。具有不同作用机制的免疫抑制剂的组合可以达到协同作用,并有助于使用较低剂量的单个药物,从而带来潜在的安全优势。

此类首项研究在 368 例狼疮性肾炎患者中评估了多靶点治疗(他克莫司每天 4 mg 加霉酚酸酯每天 1 g)对比环磷酰胺的诱导治疗(24 周)。采用多靶点治疗的患者中,46% 实现完全缓解,而使用环磷酰胺 0.5-1.0 g/m2的患者则仅有 26%(P<0.001)。值得注意的是,霉酚酸酯加他克莫司组的严重感染更为常见,因肺炎或带状疱疹感染而停药也更为常见。反应者进入持续多靶点治疗或从环磷酰胺转为硫唑嘌呤治疗。两组间差异在 18 个月时显著减弱:多靶点治疗复发的患者比例为 5.5%,而硫唑嘌呤为 7.6%。

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编辑: 徐德宇

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