所谓的强化治疗是指使糖尿病患者血糖（餐前、餐后及糖化血红蛋白）、血压、血脂控制在较佳水平的治疗。
英国前瞻性糖尿病研究小组( UKP-DS)报道：在强化治疗组（包括糖尿病肾病）微血管并发症发生的风险下降25%(P=0.0099)；另有资料表明，非糖尿病肾衰竭的患者不经意接受了患有轻微糖尿病肾病的供肾，移植后，供肾糖尿病肾病的病变可以消失。表明强化血糖控制对延缓（或逆转）糖尿病肾病的作用。
严格控制血糖能逆转早期糖尿病肾病
糖尿病肾病( diabetic kidney disease，DKD)主要的病理表现：肾小球基底膜弥漫增厚，肾小球系膜基质增宽，Kimmelstiel-Wilson( K-W)结节形成以及肾小球的硬化。近来亦认为DKD可存在肾小管萎缩和间质单核细胞浸润等。
K-W结节形成被认为是经典或狭义的DKD的病理标志：即在位于肾小球系膜区内形成卵圆形均质数目不一嗜伊红结节，银染为同心圆板层状结构；系膜溶解和扩张的细胞外基质( extracellular matrix，ECM)沉积被认为是板层状K-W结节形成的基础。严格控制血糖后K-W结节能消散，表明DKD病变能被逆转。
1998年Fioretto等对临床成功的胰腺移植的1型糖尿病DKD的患者，进行了长期的重复肾活检的临床观察，其中8例患者进行了10年随访。在基线的肾活检片中可见到K-W结节，但在5~10年的肾活检片中，不仅K-W消失而肾小球结构基本恢复至正常，见图1。
K-W结节形成的机制尚不清楚，但其能消散的事实被学者Fioretto证实。故有学者认为，DKD的发病机制与其他慢性肾脏病( chronic kidney dis-ease，CKD)相比有所不同，DKD早期高滤过显著，这一特点有别于其他CKD，因此，特征性K-W结节只见于DKD，而不见于其他CKD。
高滤过所增加的肾小球血流量会增加对内皮细胞的切应力，继而导致肾脏局部血管紧张素Ⅱ( AngⅡ)增加，内皮细胞TGF-p表达上调和内皮素(ET)一1表达下调。同时，小管切应力增加影响上皮细胞纤维蛋白溶解活性，诱导组织型纤溶酶原激活物( t-PA)和尿激酶PA(u—PA)核酸及蛋白表达和活性均受到抑制。
小球微血管损伤，可使血浆蛋白、白细胞、红细胞碎片等血液成分易进入并沉积于系膜区，导致系膜溶解。系膜溶解后随之而来的是增强的ECM合成，形成DKD特征性板层状结节。
图l在胰腺移植前后获取肾活检标本( PAS×120)（31岁女性1型糖尿病，胰腺移植前病程已17年）A:基线肾活检标本显示典型的肾小球，其特征为弥漫和结节（Kimmelstiel-Wilsion箭头所示）糖尿病肾小球病，系膜．基质扩张和palisading。B：胰腺移植后5年典型的肾小球，在肾小球遗留弥漫系膜扩张的证椐。C：胰腺移植后10年逆转至接近正常典型的肾小球
另有学者指出K-W结节的形成与胰淀素沉积有关，2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，继尔使得血浆胰淀素水平增高。胰淀素可形成β片层结构，沉积于肾小球K-W结节，引起肾小球结节样病变，有胰淀素沉积的肾小球，其结节病变多发。
上述病理改变，在胰腺移植后可消失，但这是一个漫长的过程，其确切机制尚不清楚，推测可能与肾脏固有细胞对糖尿病状态存在一种“记忆反应”或高度糖基化的细胞外基质分子难以被降解有关。但必须指出的是，在疾病的早期DKD可逆转，但在晚期这种逆转的可能几乎不复存在。
Mauer等发现胰岛移植可能使DKD大鼠增生的系膜基质和细胞肥大恢复正常，但肾小球基底膜增厚仍持续存在。为观察胰岛移植对不同时期DKD的影响，Pugliese等分别将Lewis大鼠（胰岛素缺陷糖尿病）建立模型后，于2周（A组）、4月(B组)和8月（C组）后给予经门静脉同种胰岛移植。
成功的胰岛移植在A组可以完全预访DKD的发生，肾组织结构及功能与正常对照大鼠无明显差别；B组大鼠在进行胰岛移植时已出现了糖尿病肾脏病变，胰岛移植4个月后复查，糖尿病肾病有关的实验室检查与肾组织病理改变恢复正常，表明糖尿病Lewis大鼠模型建立4个月后行胰岛移植可以完全逆转DKD；C组大鼠在胰岛移植后糖代谢紊乱虽得到纠正，但胰岛移植并不能逆转C组大鼠肾组织结构与功能的改变。
更为有意义的是胰岛移植后，A组与B组大鼠组织中糖基化终期产物( AGE)积聚、肾小球细胞外基质成分增加、TGF-B基因表达上调等异常可恢复正常，而在C组上述异常持续存在。
鉴于胰岛移植可以完全纠正A、B及C组的糖代谢紊乱，上述3组大鼠治疗效果的差异，Pugliese认为与3组大鼠所处DKD的阶段不同，胰岛移植可预防尚未发生糖尿病肾病大鼠发生DKD，亦可逆转早期DKD病变，但对晚期DKD者，尽管胰岛移植能纠正糖代谢紊乱，但亦不能逆转DKD。
3组治疗效果的差异是因为3组大鼠处于DKD的不同时期（前期、早期、晚期）。在DKD自然病程中存在一个“转折点”，当病情达到一定的程度，纠正糖代谢紊乱也不能逆转DKD。
上述结果提示DKD的防治需尽早进行，何为早期治疗？至今尚无明确的概念，笔者认为：依照Mogensen分期中除外第五期DKD的终末阶段，血肌酐升高，肾脏出现弥漫性肾小球硬化；在病理方面，除外Bruijn分型Ⅳ型病变——进展期糖尿病性肾小球硬化症，超过50%的肾小球呈球性硬化。
因此，我们曾建议将糖尿病肾病分3期：亚临床期，临床期，糖尿病肾病终末期。临床期以前的各期称之为早期，这样的分期有利临床的判断和治疗的决策。
内科相关治疗在糖尿病肾病防治中的作用
胰腺移植可逆转DKD早期肾损害，但临床上使用胰岛素强化治疗组却不能（胰岛素强化治疗组只有44%患者HbAIC达到既定的目标），因为胰腺移植不仅仅是补充胰岛素，而是全面恢复胰岛β细胞功能。在胰岛B细胞内胰岛素原可以裂解为胰岛素与C肽，也就是说胰岛β细胞除了分泌胰岛素外，还分泌部分胰岛素原及与胰岛素等分子的C肽。
胰岛素原具有胰岛素样活性，晚近学者们也证实C肽具有生物学活性，在糖尿病患者补充C肽可以改善肾功能与纠正糖代谢紊乱。在DKD大鼠C肽可能通过激活Na+-K+ATP酶改善神经与血管功能。因此推测，胰腺移植后C肽还可能通过另外一种机制（可能不依赖于糖代谢控制）促进DKD肾脏结构与功能的恢复。
但对临床而言，能接受胰腺移植的患者必竟是少数，临床治疗中控制血糖是治疗和延缓DKD的主要对策，但控制异常的生理指标如升高的血压和血脂亦显重要，目前希望用于控制血压的药物，不仅能降低血压，更重要的是看能否改善或修复内皮功能。
近来有的资料揭示，血管紧张素转换酶抑制剂／血管紧张素受体阻断剂( ACEI/ARB)是具有此类功能的降压药，从所收集的文献看：
①ACEI的治疗可减轻糖尿病大鼠GBM厚度，我们的实验表明：电镜下正常对照大鼠GBM的厚度为0.134~0.177 Lm，糖尿病大鼠GBM厚度0.382 Lm，且呈不规则增厚；苯那普利( Benazapril)治疗的糖尿病大鼠GBM为0.272 Lm。经Mann-Whitney检验，GBM厚度在糖尿病大鼠用苯那普利和未用组间有显著差异，即Benazapril治疗能减轻糖尿病大鼠GBM增厚。
②Nankervis进行一个3年的肾活检的随机对照研究，40例糖尿病患者，接受培多普利（perindo-pri，PE）治疗3年，29例施行重复肾活检。GBM厚度的增加在9个成对的患者，培多普利组是(417 nm)对照组(517 nm) (P =0.027)，间质纤维化(%)在PE治疗组重复肾活检比较中无统计学差异(P=0.067)，而与对照组却有统计学差异(P=0. 0054)；表明长期的PE治疗可以减轻或延缓微量白蛋白尿糖尿病患者肾小球结构损伤的进展。
③Daniel为期2年的观察证实PE能预防DKD患者的肾间质扩张。综上所述，使用ACEI类的药物可降低升高了的血压，减轻DKD蛋白尿，但更为重要的是它能中止DKD的GBM增厚和间质的扩张，无疑可延缓DKD的进展。
DKD的发病率在不断增加，在美国和台湾地区己成为慢性肾衰竭的第一位原因，不少研究揭示DKD的发病机制与CKD还有不同，鉴于有的研究显示DKD的进展能够被延缓，乃至早期的病变可被逆转，表明DKD的防治有许多的工作可做，做好这些工作，DKD预后将会有很大的改观。
本文作者：孙世澜
本文出自：《内科急危重症杂志》2014年第20卷第4期P220~222
