关于在伴蛋白尿的慢性肾脏病患者中单用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）好还是单用血管紧张素受体阻断剂（ARB）还是 ACEI 联合 ARB 治疗好，临床试验的结果一直存在争论。
Piero Ruggenenti and Giuseppe Remuzzi 医师最近发表在 The Lancet 上的一项新的荟萃分析显示，对于肾素-血管紧张素系统（RAS）的双重阻断是防止糖尿病和肾脏疾病患者终末期肾病（ESRD）发生的最有效手段。如果通过细致的剂量调整实现个体化治疗，联合治疗应该是肾脏保护的最有效工具。
一项关于糖尿病患者降压药物的荟萃分析显示，在 43256 例糖尿病和肾脏疾病患者中，ACEI 和 ARB 联合治疗位列防止 ESRD 的首位，随后是 ACEI 和 ARB 的单独治疗。这项分析显示，治疗的益处独立于血压控制，而与蛋白尿的改善有关。
钙通道阻滞剂（CCB）看上去没有任何可感知的肾脏保护作用，而肾素抑制剂与肾脏疾病的进展有关。比较分析显示，相较于非 RAS 抑制剂，ACEI（无论单独使用还是与 CCB 联合使用）、ARB 或利尿剂的死亡率更低。
有证据显示，以 ACEI 为基础的药物改善患者生存不是传说。之前来自同一人群的荟萃分析数据显示，ACEI 治疗的糖尿病患者可以降低全因死亡率和心血管死亡率。
然而，由于网络荟萃分析众所周知的限制性，关于 RAS 双重阻断的肾脏保护作用数据重新引起了关于 ACEI 和 ARB 联合应用在预防和治疗糖尿病肾病方面作用的争论。
相较于其他药物单独使用（即使是最大推荐剂量），联合治疗策略对 RAS 的抑制更有效。由于肾脏疾病的进展很大程度上受血管紧张素 II（AngII）的介导， RAS 双重阻断协同阻止 AngII 的产生和激活，可以更有效的降低蛋白尿和防止或甚至逆转肾小球硬化，肾小球间质损伤和肾小管损伤。
CALM 研究中首次报道了 RAS 双重阻断对人类的益处。研究中纳入 199 例伴有高血压、2 型糖尿病和微量蛋白尿的患者，与单独使用坎地沙坦或赖诺普利治疗的患者相比，12 周的联合治疗减低蛋白尿效果更好。
许多随后的研究发现，对于 1 型和 2 型糖尿病伴微量白蛋白尿或大量蛋白尿的患者，ACEI 和 ARB 联合治疗比 ACEI 或 ARB 单独治疗降蛋白尿作用更强。由于降低蛋白尿与降低肾脏和心血管事件有关，RAS 双重阻断出众的降蛋白尿作用希望可以转化成长期有效的肾脏和心血管保护作用，特别是对于糖尿病肾病患者。
这些期望受到 VA NEPHRON D 研究的挑战，这是一项随机对照试验，在 1448 例 2 型糖尿病和明显肾病患者中，比较了联合治疗（ACEI 赖诺普利和 ARB 氯沙坦）与氯沙坦单独治疗的差异。
不幸的是，这个研究因为安全和无价值的原因而过早停止，导致许多糖尿病学家和肾脏病学家放弃双重 RAS 阻断策略，把其归为对于糖尿病患者有害的干预。即使医疗监管机构（例如欧洲医学药物委员会）也没有认可双重治疗对于 ESRD 的新型防护作用，限制 RAS 的联合治疗。
实际上，在 VA NEPHRON D 研究关闭时，比起单独使用氯沙坦，双重 RAS 阻断已经减少了 34% 的 ESRD 事件，以前从来没有获得过这样的效果。风险下降与蛋白尿显著降低有关。
在 RENAAL 研究中，相较于安慰剂组，氯沙坦的降蛋白尿作用与 ESRD 风险降低类似。然而，治疗作用在随访 2.2 年时少量可见，在 3.2 年时才有统计学意义。当 VA NEPHRON D 研究停止后，RENALL 实验也过早的停止，氯沙坦的肾脏保护作用可能也不可避免的被错过。
在 RENALL 研究中，患者的检测可能更加密集，并且没有强迫增加治疗剂量，这防止了 VA NEPHRON D 研究中意外不良事件的产生，使得研究不再担心安全方面的考虑。
建议糖尿病学家和肾脏病学家考虑 ACEI 和 ARB 的联合治疗策略
事实上，由于不良事件（例如低血压、高钾血症、急性肾损伤 AKI）导致研究过早结束，丧失了证明临床相关肾脏保护作用的机会。实际上，过多的血压下降可能促进心血管事件和 AKI 的发生，特别是老年糖尿病患者。
而且，完全的 RAS 阻断可能使肾脏血管适应性变迟钝（自动调整），降低灌注压力，这极度降低了肾小球压力和灌注，AKI 和高钾血症可能随之发生，特别是在肾脏灌注进一步受损时，如伴随肾血管疾病（影响 20% 以上的糖尿病患者），或脱水、出血、心衰、外伤、脓毒血症及其他并发疾病时。
在 VA NEPHRON D 研究中双重 RAS 阻断带来的过多不良事件，可以被治疗相关和潜在可逆的血液动力学影响所解释。令人信服的是，推荐低剂量的 ACEI 和 ARB 联合使用可以获得有效的 RAS 阻断，而没有造成血压过度下降，并且不良影响极少。在这样的背景下，正在进行的 VALID 研究被设计用于验证是否半量的 ACEI 和 ARB 能比单独使用更有效的减缓 GFR 降低和延缓 ESRD 发生。
在等待 VALID 研究结果之时，我们建议糖尿病学家和肾脏病学家以及医疗管理机构重新考虑 ACEI 与 ARB 联合治疗的策略，因为这个策略可能是最有效的手段，安全降低或防止慢性蛋白尿肾病的进展，提供个体化的剂量和容忍度。这个方法已经显示出了稳定肾脏功能，防止 ESRD 的作用。
根据这些数据，我们痛苦的得知同仁们出于患者发生 AKI 或其他并发症被控诉的恐惧，而放弃双重阻断策略，就如同担心癌症患者出现发热性中性粒细胞减少而放弃化疗一样。当然，双重阻断策略需要临床医生更加用心，以确保在出现急性疾病时，及时停止 RAS 阻断，但是此疗法的益处值得我们付出额外的努力。
