系统性红斑狼疮（SLE）是一种以多器官受累为特征的严重的自身免疫病。狼疮性肾炎（LN）是 SLE 常见而严重的表现，对长期的肾脏生存和患者生存具有不利影响。来自不同种族背景的 LN 患者的发病率，疾病严重程度，治疗反应和临床结局有很大不同。由于肾脏受累的发生率高，较其他种族患者的肾病程度更严重，长期结局不良，因此 LN 是亚洲 SLE 患者中一个重要的关注点。
香港大学玛丽皇后医院医学部肾脏科的陈德茂教授在 2015 年第 2 期 Kidney Disease 杂志上撰写综述，讨论了亚洲 LN 患者流行病学，临床特点和结局以及目前和即将出现的免疫抑制治疗方法。
亚洲狼疮性肾炎的流行病学、临床特征和结局
亚洲 SLE 患者较白人 SLE 患者的肾脏受累率更高（50%-60% 比 30%-38%），并且肾脏受累程度更重。即使在亚洲人群中，LN 的发病率也有显著不同。大约 50%-60% 的亚洲 SLE 患者有肾脏受累，而某些亚洲国家（如泰国和斯里兰卡）则 LN 发生率更高，达到 70%-100%。
至于临床严重程度，在一个泰国的病例系列报道中，分别有 43.6% 和 58% 的患者表现为肾病范围的蛋白尿和肌酐清除率降低（<50 mL/min）。不同的亚洲患者队列研究中发现弥漫增殖性肾小球肾炎是最常见的肾脏组织学改变。
之前有研究报道由于肾脏受累率高，因此亚洲 SLE 患者的死亡率较高。LN 已成为亚洲患者肾衰竭的一个重要原因，并且肾脏受累也可能预示着患者长期生存率较差。
最近在亚洲 LN 患者中进行的生存分析报道，在目前有效的免疫抑制疗法下，患者的 10 年生存率是 92%-98%。这一长期患者生存率与其它种族患者的生存率（白人患者和非洲裔美国患者的 10 年生存率分别是 81%-97% 和 60%）相比毫不逊色。此外，亚洲 LN 患者肾脏的 10 年存活率据报道是 81%-98%，与之相比，白人患者和非洲裔美国患者的 10 年生存率分别是 68%-95% 和 38%-70%。
亚洲患者具有相对较好的长期结局的可能的原因是亚洲 LN 患者对免疫抑制治疗的应答率较高。亚洲 LN 患者的慢性肾功能不全通常与再次的肾炎复发有关，每次都导致累积的肾单位和肾脏贮备功能的丢失。
来自亚洲狼疮性肾炎患者的遗传学研究数据
对 SLE 在亚洲发病率高以及亚洲 SLE 患者肾脏受累率高的原因仍有待澄清。全基因组关联研究和国际 HapMap 项目以及最近在高通量基因分型技术上的进步，增加了我们对于解释这些临床现象背后的遗传因素的知识。
1. Fcγ受体（FcγR）
已在亚洲进行了关于 FcγR 多态性在 LN 的易感性中作用的研究。FcγR 是一种细胞表面分子，表达于免疫活性细胞上，能与 IgG 免疫复合物结合，介导吞噬作用和抗体依赖的细胞毒性作用。
关于 FcγRⅢA-V/F158 多态性的一项荟萃分析显示 F158 等位基因与亚洲 SLE 患者 LN 风险升高有关。FF 纯合子同样也增加亚洲 SLE 患者罹患 LN 的风险。但是在另一篇荟萃分析中没有发现 FcγRⅡb 和Ⅲb 多态性与亚洲 LN 患者之间的关系。
2. 整合素αM（ITGAM）
整合素αM（ITGAM）表达于不同的免疫活性细胞上，发挥诸如细胞粘附和迁移，吞噬作用，趋化和细胞介导的细胞毒作用等多效性作用。ITGAM 与 SLE 之间的关系已在的不同种族背景的患者（包括白种人、西班牙裔、非洲裔美国人和亚洲人）中有过报道。
一项关于 ITGAM 的全基因组关联研究纳入了 910 例香港 SLE 患者和 278 例泰国 SLE 患者，结果揭示 ITGAM 在 rs1143679，rs1143683 和 rs1143678 位点的单核苷酸多态性（SNPs）与中国和泰国患者的 LN 密切相关。但是这项研究的局限之一便是在中国人群中这些变异的低等位基因频率，这削弱了该研究的证据力度。
3. TNF 超家族 4（TNFSF4）
TNF 超家族 4（TNFSF4）基因编码 T 细胞、B 细胞和树突状细胞所表达的 OX40 配体（OX40L）。TNFSF4 基因缺陷将导致 OX40 与 OX40L 之间的相互作用减弱，因此 Th2 细胞极化受损，Th17 细胞分化增强。TNFSF4 的 rs2205960 位点（T）和 rs10489265 位点（G）的 SNP 多态性均与中国 SLE 患者的肾脏疾病密切相关，并且与 C3 水平和肾脏 TNFSF4 的表达呈负相关。
4. 肌管相关蛋白 3（MTMR3）
肌管相关蛋白 3（MTMR3）是一种自噬相关的基因，参与抑制自噬，因此也是 SLE 的一个易感基因。rs9983A 位点的 SNP 多态性显示出与中国汉族 SLE 患者肾脏受累之间的正相关关系，并且在相应的中国 LN 患者的血标本和肾活检标本中检测到低转录水平的 MTMR3。
TNFSF4 和 MTMR3 对致病机制的贡献还有待进一步澄清。除了其对免疫活性的影响，在慢性肾脏病（CKD）的进展过程中可能是基因决定的变化。
5. 肾素血管紧张素系统（RAS）
肾素血管紧张素系统（RAS）也曾被作为 LN 患者中 CKD 进展的候选介质。一项研究纳入了 642 例 SLE 患者进行血管紧张素转换酶（ACE）的多态性分析，结果显示 ACE I/D 型和（CT）2 型多态性与亚洲 LN 患者的肾脏病进展有关。
狼疮性肾炎目前的免疫抑制治疗方案
总的来说，由肾脏组织学结果和临床指标指导 LN 的治疗。严重的 LN 的免疫抑制治疗以诱导期起始，予以强有效的免疫抑制药物以抑制肾脏的炎症。这一阶段持续大约 4-6 个月，接着是长期的维持治疗阶段，予以低剂量的免疫抑制剂防止复发。
诱导期和维持期在序贯免疫抑制疗法之间的区别是明确的，比如 CYC 诱导治疗后序贯以 MPA 或 AZA 维持治疗，但是目前正朝着连续性治疗方案的方向渐进演变。比如 MPA 可以既用作诱导治疗又可以用作维持治疗。
在部分亚洲地区，由于经验技术受限或经济原因不能立即进行肾活检，血清学活动性联合活动性尿沉渣和蛋白尿和/或不同程度肾功能受损被认为提示严重活动性 LN。下面对亚洲增殖性病变（Ⅲ型或Ⅳ型）和/或纯膜性病变（Ⅴ型）的 LN 患者当前的治疗方法予以综述。
1. 增殖性狼疮性肾炎（Ⅲ型或Ⅳ型）
（1）诱导治疗
局灶（Ⅲ型）或弥漫性增殖性 LN（Ⅳ型）以严重的肾脏炎症和如果不治疗快速进展至肾衰竭为特征。目前Ⅲ型或Ⅳ型 LN 的标准免疫抑制治疗方案是大剂量糖皮质激素联合 CYC 或 MPA，这一方案已被包括 ALMS 研究（目前样本量最大的研究）在内的不同临床试验证实了其有效性和可耐受性，同样也适用于亚洲患者。
美国 NIH 临床试验中所使用的静脉 CYC 方案仍然被广泛的接受为活动性增殖性 LN 的标准治疗。静脉 CYC 方案的优点还包括对生活在相对偏远地区的患者间歇给药治疗保证了患者的依从性。
欧洲狼疮的临床试验中使用的是减少剂量的 CYC，显示出当用于白人患者时，与标准剂量 CYC 方案有效性相同，甚至不良反应更少。但是欧洲狼疮方案在亚洲患者中有效性的数据相对较少。虽然缺乏证据基础，但还是常用这一方案，尤其是当尤其关注感染并发症时。
由于给药方便不需要静脉注射以及价格低廉，糖皮质激素联合口服 CYC 方案同样也在某些亚洲中心中使用。泼尼松和口服 CYC 的诱导治疗方案第一年能分别获得 55-77% 的完全缓解率和 22-28% 的部分缓解率，在 91.7 ± 36.7 个月后，累积的完全应答率超过 80%。
虽然通过限制 CYC 的疗程和累积暴露剂量能很大程度的预防出血性膀胱炎，但是 CYC 的其它不良反应仍然是重要的关注点，比如性腺毒性和迟发的肿瘤。MPA 的使用标志着严重 LN 的免疫抑制治疗上一个重大进步。
关于 MMF 的第一项随机前瞻性试验是在中国弥漫增殖性 LN 患者中进行的。在这项研究中，糖皮质激素联合 MMF 治疗获得了很高的肾脏缓解率（>80%），这一结果与 6 个月口服 CYC 诱导后序贯 AZA 维持的治疗方案的结果相比毫不逊色，但是 MMF 治疗相较于 CYC 治疗，不良反应（如感染）较少。接下来来自马来西亚，韩国和台湾的报道为 MMF 为基础的诱导治疗的有效性和耐受性提供了确证的证据。
ALMS 研究的结果证实亚洲 LN 患者对 MMF 或静脉 CYC 诱导治疗的应答率相似。目前 MMF 在亚洲患者诱导治疗中的推荐剂量是 1.5-2.0 g/d。MMF2.0 g/d 与中国患者较好的有效性和耐受性相关。在韩国患者中，较低的 MMF 剂量（980± 100 mg/d）在保护肾功能方面逊于静脉 CYC（850±30 mg/月），而 MMF 剂量增加至 3 g/d 又显著增加了亚洲患者感染相关的死亡率。
据报道肠溶性的 MPA 与 MMF 在亚洲人中具有相似的有效性，但是胃肠道不良反应轻度减少。
接受糖皮质激素和 MMF 诱导治疗的亚洲 LN 患者的长期结局相对较好，10 年患者生存率和肾脏生存率分别是 91% 和 86%。这一比例与接受 CYC 诱导后序贯 AZA 维持治疗的患者中所观察到的生存率相比毫不逊色。不断增加的证据显示，从临床角度来讲，MMF 为基础的治疗在绝大多数严重的增殖性 LN 的亚洲患者中有效，其耐受性较 CYC 更好。但是，MMF 的使用经常被其价格所阻碍。
（2）维持治疗
小剂量糖皮质激素联合 AZA 或 MMF 是两种在亚洲最常用的维持免疫抑制方案。CYC 接着 AZA 的序贯免疫抑制方案在亚洲增殖性 LN 患者中能有效地保护肾功能和预防疾病复发，8 年内累积肾脏复发率约为 40%。与 MMF 相比，AZA 具有价格低廉和妊娠时安全的优势。AZA 潜在的肝脏并发症使其在慢性乙型肝炎病毒感染的患者中较少选用。
MMF 已在诱导期和维持期的免疫抑制治疗中被持续地使用，一项中国患者的报道显示肾脏结局和复发率与 CYC 序贯 AZA 的方案相当。结果还提示接受糖皮质激素和 MMF 作为诱导治疗的患者，继续使用 MMF 维持治疗 2 年或更久，与那些换用 AZA 维持治疗的患者相比，在开始的 2 年内具有较低的复发风险（5 年时无复发生存率分别是 76% vs 56%，10 年时无复发生存率分别是 69% vs 32%）。
虽然 MMF 为基础的治疗能节省住院和治疗并发症的费用，但是 MMF 的价格仍然是阻碍患者获取该药的一个重要因素，尤其是当用作维持治疗时。
2. 膜性狼疮性肾炎（Ⅴ型）
由于肾脏损伤的风险较Ⅲ/Ⅳ型 LN 小，Ⅴ型 LN 的免疫抑制治疗方案由蛋白尿的严重度所指导。值得注意的是单纯Ⅴ型 LN（不伴Ⅲ/Ⅳ型特点）的治疗方案大部分是基于相对小样本和/或短期随访的研究或者是事后亚组分析或汇总分析。
尽管有这些局限性，但普遍同意对于蛋白尿水平低，肾功能稳定，血清活动度低，不伴严重增殖性特征的患者（基于临床判断和足够的肾活检标本判断）应该予以血压控制和阻断 RAS 通路，而那些有肾病范围蛋白尿和或已予以保守治疗后蛋白尿仍增加的患者，应保证免疫抑制治疗的升级旨在诱导蛋白尿的应答。后者应该是联合糖皮质激素和以下药物中的一种：CYC、AZA、MPA 或钙调磷酸酶抑制剂，在亚洲患者中都已观察到这些治疗方案的有效性了。
正在亚洲新兴的治疗方案及评价
虽然大部分亚洲患者对目前的标准治疗方案应答良好，但对于新的治疗方法和替代免疫抑制剂的探寻研究持续存在，这样才能使治疗方案个体化以适应不同患者的不同需求，其中有些新的治疗方法已在亚洲进行了研究。
1. 钙调磷酸酶抑制剂（环孢霉素 A 和他克莫司）
钙调磷酸酶抑制剂具有独立于免疫抑制特性之外的降蛋白尿作用。这类药物具有相对狭窄的治疗窗，并且当易感的肾脏暴露于循环中过量的药物水平时与急性和慢性肾毒性有关。
Zavada 等人报道，在联合糖皮质激素的情况下，环孢霉素 A（CYA）作为诱导-维持治疗与 CYC 一样有效。来自日本的病例系列研究提示糖皮质激素和 CYA 治疗在 1 个月内就使活动性Ⅳ型 LN 患者的 SLE 疾病活动度指数和蛋白尿水平改善。在中国的Ⅳ型 LN 患者中，糖皮质激素和 CYA 在治疗 1 个月后显著降低的蛋白尿水平，在治疗 1 年后显著改善组织病变。随访 48 个月后，血清肌酐水平或肌酐清除率没有显著的恶化。
最近在亚洲患者中进行的他克莫司（TAC）治疗 LN 的研究数据值得讨论。虽然与大剂量的糖皮质激素同时使用时，TAC 致糖尿病效应较高，但在治疗狼疮时，由于其更好的耐受性（最小的美容副作用和较少的血脂异常），TAC 仍然优于 CYA。
来自日本的预实验数据提示了 TAC 在增殖性 LN 中的有效性。接下来在中国进行的研究显示，糖皮质激素，TAC 和减量的 MMF 构成的三重免疫抑制治疗可能较糖皮质激素联合 CYC 更有效治疗Ⅳ型伴Ⅴ型 LN，而糖皮质激素和 TAC 的双重免疫抑制与糖皮质激素加上 CYC 或 MMF 的双重免疫抑制在治疗Ⅲ型/Ⅳ型 LN 时获得相似的应答率。
最近 Liu 等人证实糖皮质激素，TAC 和减量的 MMF 构成的三重免疫抑制的多靶点治疗方案与糖皮质激素联合静脉 CYC 方案相比，在Ⅲ型/Ⅳ型 LN 伴或不伴Ⅴ型 LN 的患者中，6 个月时可以导致较高的完全缓解率（45.9% vs 25.6%）和总的应答率（83.5% vs 63.0%），而不良事件的发生率相似。
该研究中大约 80% 的患者 eGFR ≥ 60 ml/min/1.73m2，并且只有肾活检中显示较低慢性指数的患者被纳入研究。因此，TAC 的安全性，尤其是在之前已有慢性肾损伤的患者中长期治疗的安全性仍值得研究。我们报道了 TAC 作为附加治疗的有效性。根据血药浓度监测，给予已接受其它免疫抑制剂治疗后仍有持续显著蛋白尿的 LN 患者长期 TAC 治疗，3 年，5 年和 8 年时的肾脏生存率分别是 93%，83% 和 83%。
Mok 等人报道了Ⅲ/Ⅳ/Ⅴ型 LN 患者接受糖皮质激素和 TAC 作为诱导治疗序贯小剂量糖皮质激素和 AZA 维持治疗的结局，6 个月时的完全缓解率与接受糖皮质激素和 MMF 作为诱导治疗序贯 AZA 维持治疗的患者相当（59% vs 62%）。两组具有相似的感染率（9.2% vs 5.4%）和 5 年时累积的肾衰竭发生率（21% vs 22%）。
TAC 诱导治疗组较高的肾脏复发率没有达到统计学显著性，而且关于 TAC 对肾功能长期演变的影响还没有明确的结论。值得注意的是，这项研究中 TAC 是根据体重给予的标准剂量，并且血清肌酐水平升高时就减量，没有进行传统的治疗性药物浓度监测。
虽然我们的数据显示，在 46.9±37.9 个月的随访后肾功能稳定，TAC 血药浓度维持在 4-6ng/l 的范围内，但是关于 TAC 和其它钙调磷酸酶抑制剂长期治疗的慢性肾毒性仍是一个关注的问题，尤其是在之前曾有肾脏疤痕的慢性肾脏损害的患者中。
2. 咪唑立宾
咪唑立宾已在日本使用多年治疗 SLE 患者。咪唑立宾是一种咪唑核苷，能抑制肌苷酸合成酶和鸟苷酸合成酶。它的作用与 MMF 相似。由于有效并且耐受性良好，因此咪唑立宾在日本被广泛的与糖皮质激素联合使用作为诱导或维持治疗，或者作为与糖皮质激素和 TAC 三重免疫抑制治疗的一部分进行诱导治疗。关于这方面数据发表的英文文献相对较少，最近的报道提示咪唑立宾治疗 LN 的最佳剂量仍有待明确。
3. 来氟米特
来氟米特最初用于治疗类风湿性关节炎，在中国的一项纳入活动性增殖性 LN 患者的临床试验中，比较了来氟米特与静脉 CYC 的有效性。结果显示两者完全缓解率（21% vs 18%）和部分缓解率（52% vs 55%）相似。感染和骨髓抑制是来氟米特公认的并发症。
4.mTOR 抑制剂（雷帕霉素）
一项试点研究报道了增生性信号抑制剂（也称为 mTOR 抑制剂）在不能耐受 MMF 或既往曾有恶性肿瘤病史的中国 LN 患者中的有利结果。
5. 生物制剂
最近 LN 生物疗法的临床试验纳入了显著数量的亚洲患者。总的结果显示这些生物制剂耐受性良好，但是它们在 LN 整个治疗模式中的作用还需要进一步研究，因为到目前为止临床试验未能证实使用生物制剂（如抗 CD20 或抗 CTLA4-Ig）作为传统免疫抑制方案的附加治疗的优点。
两项随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验证实贝利单抗（一种 B 淋巴细胞刺激因子拮抗剂），当作为标准治疗的附加治疗时，能改善不伴严重肾炎的 SLE 患者的应答率。来自这些试验中肾脏受累的患者的事后分析提示了 LN 中贝利单抗的一个有效性信号，还在进行进一步的研究。
结论
LN 的治疗方法在过去的几十年中取得了巨大进步。减少了对单用糖皮质激素的依赖，伴随减少了与其相关的不良反应。一系列研究证实了免疫抑制药物（如 CYC，MPA，AZA 和钙调磷酸酶抑制剂）的有效性和最佳使用方法。免疫抑制疗法的进步，预防和治疗疾病相关或治疗相关的并发症带来了全球 LN 患者临床结局的改善。
最近一项纳入 230 例中国 LN 患者的生存分析显示 20 年患者生存率和肾脏存活率分别达到 90.5% 和 89.7%。与之相比，1970 年-1980 年期间，亚洲 SLE 患者 5 年和 10 年的患者生存率分别是 70% 和 60%。这显示尽管表现为严重的肾脏受累，但许多患者对目前的治疗方法应答良好。
有效的免疫抑制疗法的出现也改变了亚洲 LN 患者的死亡模式。同世界其他地区的患者一样，亚洲 LN 患者的主要死因从诸如急性肾衰竭或未控制的狼疮病情等早期并发症转变为诸如感染、心血管疾病和恶性肿瘤等晚期并发症。
虽然有临床改善，但在治疗亚洲 LN 患者方面仍有许多知识的空白区。比如，目前许多亚洲患者的数据都来自于中国，其次来自于日本和韩国患者，很少有来自于南亚的数据，而南亚国家中 LN 是导致肾衰竭的首要原因。
在这方面，一项来自印度的研究报道，接受目前标准治疗方案的严重 LN 患者 6 个月时的缓解率为 44%（完全缓解率 21%，部分缓解率 23%），但是相对差的基线肾功能和肾活检标本中较高的慢性病变提示其中有些患者就诊时机太晚了。研究结果还强调了社会经济学问题在亚洲国家卫生保健获得和支付方式方面的重要性。
同样，在泰国患者中进行的研究显示 MPA 代谢有显著的个体差异性，药物暴露与治疗性应答有关。对此，正在不同的亚洲人群中进行 MPA 药代动力学和药物基因组学的研究。
生物疗法的作用还有待证实，对伴有新月体或伴有血栓性微血管病（TMA）的 LN 患者的最佳治疗方案也还有待证实。感染性并发症是亚洲许多地区的 LN 患者主要的发病原因和死因，预防和治疗感染性并发症可能根据当地环境而异，因此治疗策略应该基于当地的数据。
关键信息
亚洲 LN 患者的治疗反应和临床结局与世界上其它国家的患者相比毫不逊色。预防和治疗感染并发症仍然是亚洲 LN 患者治疗中一个显著的挑战。东西方的差异在于：
1. 白人中 SLE 的发病率低于其他种族患者。亚洲和非洲裔美国人的发病率较高，而发病率最高的是加勒比人群。亚洲 SLE 患者中 LN 的发病率远高于白种人，但是 10 年的肾脏结局和肾脏生存率似乎在亚洲人中更好。
2. 基因多态性参与了免疫反应，如 FcγR、ITGAM、TNFSF4、MTMR3 以及许多其他基因，可能部分解释了不同种族之间发病率的差异。即使在校正了与肾脏疾病最相关的基因后，欧洲的遗传背景仍显示出与 LN 的风险降低有关。
3. 卫生资源的获得途径是疾病进展，治疗结局和治疗并发症（如感染）的一个关键决定因素，尤其是在南亚，可能也能解释临床结果之间的差异。
4 小剂量 CYC 联合糖皮质激素治疗作为 LN 的诱导治疗的有效性在欧洲的白人患者中已被验证。在亚洲也同样使用这一方案，但没有正式评价过其与亚洲人群中其它已存在的治疗方案之间的有效性和安全性。
MMF 在亚洲人和白种人中，与 CYC 的治疗有效性和安全性相似。MMF 可能较 CYC 在高危人群（如非洲裔美国人或西班牙裔患者）中诱导应答方面更有效。MMF 在亚洲人中可能较少产生感染相关的事件，但目前其昂贵的价格阻止了其更广泛的应用。
5. 世界范围内广泛使用糖皮质激素联合 AZA 或 MMF 作为维持治疗方案，两种治疗方案的有效性相似，虽然有数据提示在高危人群中，MMF 可能更有效地防止肾脏疾病复燃。由于经济原因和其在妊娠中的安全性，亚洲国家更喜欢使用 AZA。
6. 其它正在研究的替代治疗方案包括利妥昔单抗（可能在白种人中更有效）和贝利单抗。最近日本和中国的研究提示他克莫司作为替代治疗或者在 CYC 或 MMF 的基础上联合应用（双重或三重免疫抑制治疗）的潜在获益。咪唑立宾仅仅只在日本有所使用。
