来自美国 Vanderbilt 大学医学中心病理科的 Anges B.Fogo 教授为 Nature Reviews-Nephrology 杂志创刊 10 周年撰写综述，总结了过去 10 年里肾小球疾病研究的新进展。
在过去的 10 年中，用新的方法来评估人类肾活检标本使我们对几种常见肾小球疾病的发病机制产生了新的见解。在确定免疫复合物性疾病（如膜性肾病和 IgA 肾病）的抗原和发病机制方面取得了很大的进展。对罕见的遗传性疾病的探测揭示了蛋白尿情况下新的损伤通路，包括足细胞上离子通道的异常和增生性肾小球病变中潜在的补体失调。
原发性膜性肾病（MN）
过去 10 年里肾小球疾病研究领域获得的一个主要成就是确定了原发性 MN 的靶抗原。之前的研究已经制作出了动物模型，但是抗原不在人类 MN 中表达（如 Heymann 肾炎中的 megalin）。
2009 年 Beck 等人运用一种精细而费力的方法从非移植的尸体供肾中收集了正常肾小球，并且从原发性或继发性 MN 患者的血清样本中筛选出蛋白提取物。他们使用质谱分析来自于沉积物的 IgG 洗脱液等技术确定了一种正常时表达于足细胞上的抗原 PLA2R。大约 70% 临床诊断为原发性 MN 的患者有含有 PLA2R 的沉积物以及循环中存在针对 PLA2R 受体的抗体。
重要的是，继发于狼疮的 MN 患者不显示 PLA2R 阳性，仅有非常少比例的癌症相关性 MN 患者具有沉积物 PLA2R 阳性或血清 PLA2R 抗体阳性。运用相似的方法，在大约 10%PLA2R 阴性的原发性 MN 患者中接着发现了另一种抗原 THSD7A。这些研究提示应用质谱分析广泛的筛选大量样品将有可能在没有明确临床继发性 MN 病因证据的患者中确定额外的致病性抗原。
目前正在进行的研究旨在划定的特定的因果关系中评估血清和组织活检样本中的 PLA2R 水平并跟踪干预措施。了解自身抗体形成的遗传性（比如 HLA-DQ1 相关的风险因素）或获得性（比如药物或感染相关）机制将会有助于进一步理解，并可能提供早期检测，甚至在易感人群中进行预防。
质谱分析在分类肾小球内其它种类蛋白质沉积中同样很重要。比如，非 AL，非 AA 型淀粉样变性现在可以根据淀粉样物质的种类进行正确的分类了。明确少见的家族性和其它形式的淀粉样变性需要不同的治疗方法。这项技术已经转变成了方法来表征肾脏内的异常沉积，包括那些在致密物沉积病（DDD）中的异常沉积。
家族性局灶节段性肾小球硬化（FSGS）
原发性 FSGS 是由尚未明确的循环因子所导致的一种常见的肾小球疾病。但是，家族性 FSGS 患者的致病途径可能不同于更常见的散发性 FSGS 患者。大部分家族性 FSGS 病例与足细胞结构蛋白、裂孔隔膜蛋白和和锚定足细胞在肾小球基底膜的蛋白突变有关，比如 nephrin、podocin 和α-actinin-4。
最近，在一个成年起病的家族性 FSGS 中发现了离子通道蛋白 TRPC6 的错义突变。这一突变改变了钙离子信号，增加了对激动剂比如血管紧张素Ⅱ的反应。有可能 TRPC6 异常也同样发生在散发性 FSGS 患者中或其它蛋白尿性疾病中。因此，TRPC6 活性增加以及所引起的高度钙离子内流可能导致了足细胞损伤，在蛋白尿发生和进展性肾脏硬化中起作用。
靶向于离子通道的药物是一个有吸引力并且可以达到的目标。操纵 TRPC6 的表达和活性从而为众多以足细胞功能障碍和丧失为特征的蛋白尿性疾病的治疗提供了希望。
黑人慢性肾脏病（CKD）
遗传学方法也为家族性肾脏病揭示了一线曙光。与白种人相比，非洲裔美国人罹患某些 CKD（包括高血压相关性 CKD，HIV 相关性肾病和 FSGS）的风险增加了 4-5 倍。基因组关联研究发现这种患病的高风险与 APOL1 等位基因 G1 和 G2 的变异有关。这些变异不像普遍存在于白人中的 G0 变异。虽然疾病风险增加的机制还没有被完全搞清楚，正在进行的研究在假设足细胞和或先天免疫的影响。
IgA 肾病（IgAN）
IgAN 具有临床表现和病理表现高度的异质性。一个由国际 IgA 肾病网络协作组和肾脏病理学会组成的工作组采用了一种新的方法来对 IgAN 进行分类。在一个无偏倚的方法中，在一个 IgAN 活检标本的队列档案中所有的病理病变都被确定为可以进行评分的变量。在评价与临床结局的相关性时确定了 6 项病理变量。4 项变量与肾小球滤过率丢失增加独立相关，分别是：系膜细胞增生，毛细血管内增生，节段性硬化和显著的肾小管萎缩/间质纤维化（>25%）。这些变量被定义为所谓的 MEST 评分。
接下来的研究证实并完善了这一评分方法，它可以形成患者分层的基础，分析治疗反应并评估进展风险以及可能为各种病变的发病机制提供深入见解。与肿瘤科常用的方法相似，相同分期和相同严重程度的疾病可以在临床试验中共同被纳入同一组。
IgAN 的发病机制也有被阐述。正常的 IgA1 铰链区具有许多含有 O 糖基化的苏氨酸和丝氨酸残基。然而在 IgAN 患者中，缺乏半乳糖的异常糖基化的 IgA1 由抗聚糖抗体所结合，这在补体激活和接下来的损伤级联瀑布反应中起作用。肝脏内的受体不足以清除这一异常的 IgA1，这又增加了 IgA1 在系膜区的沉积。
这些见解为研究导致糖基特异性抗体产生的事件提供了基础，提示异常糖基化的 IgA1 不仅仅是疾病的标志物，而且也是一种致病机制和治疗靶点。
系膜增生性肾小球肾炎（MPGN）
MPGN 以系膜区和内皮下免疫复合物沉积，对这些沉积物起反应而形成的肾小球基底膜双轨征，毛细血管内增生和系膜基质增加为特点。之前认为 MPGN 代表了不同类型的免疫复合物性疾病，分为 MPGNⅠ型、MPGNⅡ型（现在认为是 DDD）和 MPGNⅢ型。但是有些表现为 MPGN 损伤形式的患者仅有孤立的 C3 沉积。
质谱分析研究证实 DDD 中的沉积物含有终端补体复合物的可溶性成分。在一组以 C3 为主沉积或仅有 C3 沉积的患者中确定了补体调节蛋白的异常，包括 H 因子和 CD46（C3 激活的关键调节因子）的杂合突变、抑制 C3 转化酶的自身抗体的表达和 C3 肾炎因子。接下来在动物模型和患者中的研究证实了这些以 C3 为主的肾小球肾炎，被称为「C3 肾小球病」。
C3 肾小球病患者的病变谱很广，从 DDD 到与免疫复合物超微结构重叠的补体成分的沉积。已认识到多种不同的遗传性或获得性补体调节的改变，包括家族性补体 H 因子相关蛋白 5 突变。这些患者中的治疗方法可能控制补体失调而不是寻找潜在的系统性红斑狼疮，胶原性血管疾病，慢性感染或其它 MPGN 的触发因素。
总结
肾脏病领域，特别是肾小球疾病领域，正在赶上肿瘤学的艺术，特定的突变谱和异常的信号转导通路可能是个体化治疗的基础。我们正处在了解某些常见的影响肾小球的疾病的分子发病机理方面新开始的黎明中。在这些关键的观察结果之上，对疾病的发病机制和干预的靶目标方面有了快速的进展。
