2016 年肾小球疾病治疗 4 大新进展

2017-04-17 08:10 来源:丁香园 作者:kidney1234567
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原发性肾小球疾病治疗方面的进展很缓慢,而且在此领域开展的随机对照试验(RCT)也很少。在过去的 2016 年里,陆续有一些重要的 RCT 研究结果发表,为肾小球疾病患者的个体化治疗带来了新的思路。来自荷兰 Radboud 大学医学中心的 Rutger J. Maas and Jack F. Wetzels 发表了相关综述于 2017 年的 Nature Review 杂志上。

原发性膜性肾病(Primary Membrane Nephrology, PMN)

GEMRITUX 研究是利妥昔单抗在治疗 PMN 方面开展的第一项 RCT 研究。在这项开放标签的试验中,患者被分为保守治疗的对照组和保守治疗联合利妥昔单抗治疗组。

GEMRITUX 研究未能证实两组患者在 6 个月时完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的主要终点事件发生率有显著性差别(利妥昔单抗组 35.1%:对照组 21.1%)。但是,利妥昔单抗治疗却显著增加了抗磷脂酶 A2 受体(PLA2R)抗体的降低率,17 个月随访期后,利妥昔单抗组的缓解率(64.9%)显著高于对照组(34.2%)。

虽然该研究为利妥昔单抗能诱导 PMN 中蛋白尿的缓解提供了证据,但是该研究和其它一些研究中也存在着相当高比例(35% ~54%)无应答的患者,这也是值得我们关注的。还需要 RCT 研究进一步评估利妥昔单抗能否减少进展至终末期肾病(ESRD)比例的肾脏硬终点。

此外,对照组中自发缓解率高达 34.2%,强调了需要更好的预测因子来预测 PMN 患者进展至 ESRD 的风险,以避免不必要的免疫抑制治疗。

IgA 肾病(IgAN)

STOP-IgAN 试验的结果质疑了免疫抑制治疗在 IgAN 中的获益。这项开放标签的 RCT 研究纳入了肾功能相对稳定,经过 6 个月最优化保守治疗后仍然持续蛋白尿(0.75 g/d~3.5 g/d)的 IgAN 患者。80 名患者被随机分至支持治疗组,82 名患者被随机分至支持治疗联合免疫抑制治疗组。

免疫抑制治疗组有较高的蛋白尿完全缓解率(17%:5%)和血尿消失率(42%:6%),但是对 36 个月时 eGFR 较基线降低>15 mL/min/1.73m2 的终点事件没有影响(22%:24%)。这一结果证明了最优化的保守治疗在 IgAN 中的价值。

免疫抑制治疗在蛋白尿和血尿缓解方面的获益提示这一疗法减轻了肾小球内的炎症。但为什么肾小球内炎症反应减轻没有转化成肾脏结局方面的获益呢?显然,对照组患者病程较轻(每年 eGFR 变化 1.6 mL/min/ 1.73m2),由此限制了研究的力度。因此,这些数据不应该成为在严重的 IgAN 患者中不使用免疫抑制治疗的证据。

局灶节段硬化性肾小球病(FSGS)

组织学表现为 FSGS 的激素抵抗性肾病综合征(SRNS)在诊断和治疗上都存在挑战。许多患者对环孢素治疗应答。动物实验提示除了免疫抑制作用外,环孢素还能稳定足细胞骨架。

SRNS 的儿童中足细胞基因突变发生率很高,并且对环孢素治疗的应答率不佳。在一项纳入 169 例儿童 SRNS 患者的研究中,79% 的突变都是由下列三个基因之一引起的:NPHS1、NPHS2 和 WT1。66% 的遗传性 SRNS 患者进展至 ESRD,对环孢素治疗无反应。相反,非遗传性病因的 SRNS 患者对环孢素治疗应答,60% 达到完全缓解,仅有 27% 进展至 ESRD。

这项研究支持在儿童 SRNS 患者中常规进行基因检测,在 NPHS1、NPHS2 或 WT1 基因突变的患儿中不使用环孢素。但不能排除由其它基因突变导致的 FSGS 患者中环孢素的疗效,应该努力在罕见病登记系统中记录治疗的结果。

糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy,DN)

DN 是最常见的肾小球疾病,是导致 ESRD 的主要原因。目前的治疗方法不足以预防 DN。诸如噻唑烷二酮类药物、DPP-4 抑制剂、舒洛地特和巴多索隆等药物在改善肾脏结局方面的临床试验都没有成功。

20016 年,两种新型降糖药物改善肾脏结局的研究结果发表。EMPA-REG 研究显示 SGLT2 抑制剂恩格列净显著减轻了 2 型糖尿病患者的肾脏疾病恶化。相似的,GLP-1 激动剂的 LEADER 试验(利拉鲁肽)和 SUSTAIN 试验(索马鲁肽)也为这类药物能够改善肾脏结局提供了证据。以上这些试验均未能证实这两类药物对于视网膜病变或微量白蛋白尿的发生率有获益,但是对血糖控制、体重和收缩压的改善有获益。

SGLT2 抑制剂和 GLP-1 激动剂可能影响了管球反馈,导致近端肾小管钠重吸收减少。SGLT2 抑制剂和 GLP-1 激动剂目前已被批准用于 2 型糖尿病治疗。它们对于肾脏结局的获益可能刺激其在 CKD1-3 期患者中的应用(它们尚未被批准用于 eGFR<30 mL/min/ 1.73m2 的患者)。考虑到这两种药物不同的作用方式,将来的试验应该评估 SGLT2 抑制剂和 GLP-1 激动剂联合应用的效果。

关键进展总结

1. 利妥昔单抗可以导致 PMN 患者蛋白尿的缓解。检测 PLA2R 抗体和开发表位特异性抗原的检测可以对 MN 患者进行个体化治疗。

2. 免疫抑制治疗可能并不能改善 IgAN 患者的肾脏结局,但似乎能减轻轻度病程的 IgAN 患者的肾小球内炎症反应。预测疾病进展的标志物具有重要意义。

3. 在儿童激素抵抗性肾病综合征和/或 FSGS 患者中,基因检测有助于治疗决策。儿童 SRNS 患者将会从快速基因检测结果中受益。足细胞基因有突变的患者很可能对环孢素治疗无应答。

4. 新型的降糖药物-SGLT2 抑制剂和 GLP-1 激动剂,能改善 2 型糖尿病患者的肾脏结局。应该研究两者联合应用的效应。

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编辑: 于昉

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