利妥昔单抗治疗肾功能不全伴蛋白尿 IgA 肾病患者无获益

2017-04-15 08:10 来源:丁香园 作者:kidney1234567
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IgA 肾病(IgAN)患者血循环中发现有 IgG 或 IgA 抗体结合于糖基化缺陷的 IgA1 上形成免疫复合物,然后沉积于系膜区。这为 IgAN 是一种免疫介导的自身免疫病打下了理论基础。之前很多临床试验聚焦在 IgAN 中使用广谱的免疫抑制剂,如糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、骁悉(MMF)等。没有关注更加靶向的免疫抑制疗法,如用抗 CD20 单抗(利妥昔单抗)减少 B 细胞的生成。

因此 Lafayette 等在 32 名原发性 IgAN 和 2 名紫癜性肾炎(IgA 血管炎)的患者中进行了一项多中心、随机对照、开放标签的临床试验,观察利妥昔单抗治疗伴肾功能不全和蛋白尿的 IgAN 患者的疗效,并在 2016 年美国肾脏病学年会上汇报了研究结果。来自德国亚琛大学免疫与肾脏病系的 Jürgen Floege 教授为此研究结果撰写了述评文章,发表于 2016 年的 Nature Review Nephrology 杂志上。

Lafayette 等纳入的都是肾小球滤过率(GFR)30~90 mL/min/1.73m2,经过肾素血管紧张素(RAS)阻断剂治疗后蛋白尿仍然>1 g/d 的具有肾脏不良结局的高危患者。患者被随机分为继续标准治疗组和第 0、2、26 和 28 周额外接受利妥昔单抗 1 g 治疗组。主要终点是蛋白尿和估测的 GFR(eGFR)较基线时的变化。

第 12 个月试验结束时,两组患者的 eGFR 和蛋白尿水平较基线时均没有显著差别,每组中都仅有 3 名患者蛋白尿降低幅度>50%。在 12 个月里,利妥昔单抗组的大多数患者都维持了 B 细胞耗竭。虽然整个试验过程中没有发生严重不良事件,但是对照组和利妥昔单抗组分别有 9 次和 43 次不良事件发生。利妥昔单抗组报告的不良事件从非特异性症状(如疲乏、头痛和恶心)到咳嗽、充血、喉咙痛和高血压。

如何解释利妥昔单抗对 IgAN 病程结局没有影响呢?

首先,该试验样本量很小。对照组的 eGFR 中位水平(61 mL/min/1.73m2)显著高于利妥昔单抗组(40 mL/min/1.73m2)。利妥昔单抗组的蛋白尿水平(2.6 g/d)也显著高于对照组(1.7 g/d)。对照组较利妥昔单抗组患者的平均年龄年轻 10 岁。这提示虽然经过随机化,但仍然存在基线不平衡情况,分配至利妥昔单抗组患者的肾脏病情更严重,而这些患者对 B 细胞削减治疗的反应不如对照组肾脏病早期的患者那么好。

其次,虽然利妥昔单抗高效地削减了 B 细胞,但血循环中糖基化缺陷的 IgA1 或者结合于这种 IgA1 上的 IgG 自身抗体水平在第 6 个月或第 12 个月时均未降低。这点不同于利妥昔单抗治疗膜性肾病后血中抗磷脂酶 A2 受体抗体水平迅速降低。

研究人员认为粘膜的参与机制在 IgAN 和膜性肾病中有所不同,尤其是肠道免疫系统参与了 IgAN 的发病,却没有参与膜性肾病的发病。因此,来源于不同部位的 B 细胞可能对利妥昔单抗的治疗反应不同,这一点还需要更进一步的研究加以证实。

第三,虽然许多试验报道了大剂量糖皮质激素在 IgAN 中的获益,但是过去的几十年里,IgAN 中的免疫抑制治疗受到了越来越多的质疑。在我们自己开展的多中心、开放标签、随机对照的 STOP-IgAN 试验中,eGFR 结局并未因在优化支持治疗的基础上加用免疫抑制治疗而进一步获益。

此外,2015 年的一项试验证实 MMF 不能降低 IgAN 患者的蛋白尿,在糖皮质激素的基础上加用硫唑嘌呤或环磷酰胺也不能在 IgAN 或 IgA 血管炎中获益。所有这些观察结果都很难证实 IgAN 是一种经典的自身免疫病的假说。

Lafayette 等的试验中一个重要的观察结果是:虽然入选的都是具有肾脏病进展高风险和蛋白尿水平相对较高的患者,但 eGFR 在一年的研究期间保持稳定。但这个结果也许与良好的血压控制(基线血压大约 120/80 mmHg 左右)和/或鱼油治疗有关。

因此 Lafayette 等的试验和我们的 STOP-IgAN 试验结果相似,证实了优化的支持治疗的重要性(能使 eGFR 每年延缓降 1.5 mL/ min/1.73m2,接近生理性的 GFR 丢失)。遗憾的是,Lafayette 等的试验中没有告知 RAS 阻断剂使用的剂量,在标准治疗的基础上加用鱼油是否维持了 GFR 稳定还值得商榷。

总之,还是要为 Lafayette 及其同事所开展的这项重要试验鼓掌。我们应该进行随机化试验,而不是病例报道来指导临床治疗。在一些年轻和症状较少的患者中治疗药物的不良事件是一个重要的考虑因素。对于 IgAN 的发病机制,我们还有许多需要了解的知识。

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编辑: 于昉

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