HIF 靶点——肾性贫血治疗新理论,新希望

2017-06-22 12:22 来源:丁香园 作者:郭倩
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2017 年 6 月 16-18 日中国生理学会肾脏生理学分会 2017 学术年会暨低氧诱导因子新理论与临床国际高峰论坛在南京召开。6 月 17 号为低氧诱导因子新理论与临床国际高峰论坛,中国肾脏生理学会主任委员、复旦大学附属华山医院肾内科主任郝传明教授担任了此专场主席,中国肾脏生理学会主任委员管又飞教授、中华肾脏病学会主任委员余学清教授、上海长征医院梅长林教授、东南大学肾脏病研究所所长刘必成教授以及浙江大学医学院附属第一医院陈江华教授分别主持了各专题内容的讨论。

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本次大会是由中国生理学会肾脏生理学分会举办,同时也受到了中华肾脏病学会的大力支持。高峰论坛诚邀了国内外多位知名的肾脏病学专家就低氧诱导因子(HIF)与肾性贫血的研究进展进行深入探讨。开场余学清教授结合中国研究数据分析了目前中国肾性贫血的管理现状,郝传明教授则详尽的讲解了对肾性贫血发生机制的最新认识,陈楠教授重点介绍了 HIF 稳定剂中最具有代表性的 FG-4592(罗沙司他)的临床试验进展。本次大会还邀请到英国剑桥大学 Patrick Maxwell 教授,美国 Vanderbilt 大学 Volker Haase 教授、英国帝国理工大学 Damien Ashby 教授等国外知名学者进行了精彩的学术报告并与中国专家进行了深入的学术交流。

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余学清 中华肾脏病学会 主任委员

依据中国的研究数据 解读中国肾性贫血现状

余学清教授结合中国的临床研究数据为大家分享了中国肾性贫血的治疗现状。研究显示贫血是死亡的重要危险因素。贫血在 CKD 患者早期就可能出现,需要早期重视并予以纠正,使 CKD 患者得到更多获益。中国的透析预后与实践模式研究(DOPPS)对北京、广州和上海三个城市 2010~2011 的数据进行回顾性分析。研究发现在几个城市中,终末期肾病(ESRD)的主要病因都是肾炎,其次为糖尿病,随着糖尿病患者迅猛增长,糖尿病肾病也将成为更艰巨的挑战。研究数据表明血红蛋白 10 g/dL 以下的患者比例较高:广州为 43%,上海为 41%,北京为 26%。目前肾性贫血面临的挑战主要是 Hb 达标率低,余教授还通过其所在中心的研究数据分析显示 67.38% 的 PD 患者血红蛋白小于 110 g/L。研究还发现低血红蛋白和全因死亡以及心血管事件也密切相关。

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郝传明中国生理学会肾脏生理专委会主任委员

重新认识肾性贫血发生机制 不仅仅是 EPO 的缺乏

郝传明教授提出目前对肾性贫血的最新认识与既往有所不同。早期研究显示 EPO 是促进红细胞生成的重要因子,而成人 EPO 主要是肾脏产生。CKD 患者肾脏功能受损导致 EPO 的产生下降导致了贫血的发生,所以认为 EPO 缺乏是肾性贫血最重要的致病原因。然而这一观点正在受到一些挑战:(1)CKD 早期贫血患者的血清 EPO 水平与正常人相比并无下降,甚至升高。研究发现,在轻至中度的 CKD 患者中,EPO 浓度与血红蛋白水平呈负相关,即血红蛋白水平越低,血清 EPO 浓度则越高。但是在肌酐清除率小于 40 ml/min 的 CKD 患者中,血清 EPO 水平明显下降且失去与贫血程度的相关性。(2)随着对低氧诱导因子认识的加深,了解到机体对于缺氧的反应是系统性的,并不是仅肾脏的反应。红细胞生成过程中还需要铁,而铁调素是调节铁代谢的重要因子,可以抑制铁的吸收。研究发现 HIF 表达增加可以抑制铁调素。近期人体研究发现,在肾性贫血患者,脯氨酸羟化酶抑制剂,可以有效提升血红蛋白水平。而这时血 EPO 的水平仅为外源性 EPO 治疗时的数十至数百分之一。

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Patrick Maxwell 英国剑桥大学  

HIF 多种生理机制的重要调控因子

Maxwell 教授主要介绍了 HIF 的作用及与氧感受器的相关性。组织学培养人肝癌细胞表达 EPO,此表达受氧调控。在低氧的条件下,肾脏可以产生更多的 EPO。HIF 在人体中参与多种生理机能的调控包括 EPO 生成、血管生成、能量代谢等。在正常氧环境下 HIFα可结合 VHL 蛋白,通过泛素-蛋白酶体途径降解。在低氧的情况下 HIF-PH 受到抑制,HIF 信号通路激活。脯氨酸羟化酶(PHD)抑制剂可以保护对抗肾再灌注的损伤(IRI),PHD1 缺失可预防肾脏 IRI。未来 PHD 抑制剂在 CKD 患者中具有极大的治疗潜力。

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陈楠 中华医学会肾脏病学分会前副主任委员

「HIF」新靶点药物治疗即将在中国起航

HIF-PH 抑制剂中这类研发药中具有代表性的是 FG-4592(罗沙司他),它可逆地抑制 HIF-PH,短暂稳定 HIF-α,增加 HIF 靶基因表达,如 EPO 和铁稳态基因。罗沙司他可在氧分压正常的情况下抑制 HIF-PH。

瑞金医院的陈楠教授重点介绍了罗沙司他的临床试验进展。罗沙司他国内外 II 期临床研究评估了广泛的 CKD 患者人群:稳定透析,初始透析和非透析,ESA 低反应患者。对于透析和非透析患者都可以持续升高 Hb,且呈剂量依赖性,并且所有队列的铁调素水平下降。对于非透析患者,治疗应答率达 90%,维持稳定 Hb。对于透析患者,纠正和维持 Hb 水平口服铁剂和静脉铁剂同样有效。

罗沙司他在中国的 II 期临床研究期间未见治疗后出现严重不良反应。AEs 一般为轻至中度,而且多为终末期肾病患者常见的不良事件。

目前罗沙司他正在全球开展超过 8000 例的 III 临床研究,中国已经率先完成了两项 III 期临床研究以支持中国的注册批准。入组人群分别为 300 例透析的 CKD 患者和 150 例非透析的 CKD 患者。这些研究将进一步证实罗沙司他在中国肾性贫血患者中的疗效与安全性,并且不久将应用于临床。

与会专家一致相信 HIF 脯氨酸羟化酶抑制剂作为全新机制治疗肾性贫血药物,未来将为肾性贫血患者带来新的希望。

编辑: 刘敏EMKT

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