慢性肾脏病早期使用碳酸司维拉姆未必获益

2018-02-01 16:20 来源:丁香园 作者:kidney1234567
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成纤维细胞生长因子 23(FGF23)是近年来明确的磷调节激素。血清 FGF23 水平可能是血磷水平正常的慢性肾脏病(CKD)患者磷代谢紊乱中一个敏感的早期指标。近来还有研究报道血清 FGF23 水平升高与血管钙化、左心室肥大、心血管事件和死亡率有关。

除了 FGF23 外,其辅助受体α-klotho 是调节钙磷稳态的一个关键分子。由于循环中较低水平的α-klotho 都与不良的肾脏病结局有关,因此目前α-klotho 被很多研究用作肾功能的生物标志物。

目前获批的用于治疗高磷血症的磷结合剂有多种,但是这些药物都仅仅是在维持性血透的患者和非透析的高磷 CKD 患者中应用。有人建议在非透析的患者中早期给予磷结合剂可以降低血清 FGF23 水平预防其不利的后果,然而在 CKD 患者中开展的饮食限磷和药物降磷对血清 FGF23 水平影响的研究结果各异。

因此,来自法国 Amiens 大学肾脏透析和移植科的 Dr Gabriel 医生及其同事进行了这项双盲、安慰剂对照、随机、多中心的临床研究-FRENCH 研究,旨在评价不含钙的磷结合剂碳酸司维拉姆在血磷水平正常的 CKD 患者中的安全性和有效性。文章发表于 2017 年 12 月的 CJASN 杂志上。

该研究纳入 eGFR 在 15~45 ml/min/1.73m2(CKD3b/4 期)、空腹血清磷水平>3.1 mg/dl,血清 C-端 FGF23 水平>80RU/ml 的患者。所有患者在随机化时接受 100,000IU 的维生素 D3 治疗。受试者一组接受安慰剂治疗,一组接受每天碳酸司维拉姆 4.8 g 治疗,观察 12 周。在基线时和第 12 周时评估包括血清 C-端 FGF23(主要终点)、全段 FGF23 和α-klotho 等在内(次要终点)的 CKD-MBD 的生物标志物变化。

最终两组分别纳入 39 例受试者。入选患者的平均年龄是(63±13)岁,70% 是男性。基线时,平均 eGFR 水平是(27±9)ml/min/1.73m2、平均血磷水平是(3.8±0.5)mg/dl、中位血清 C-端 FGF23 水平是 157RU/ml。

治疗 12 周后,司维拉姆组尿磷/肌酐比值显著降低 [基线和研究结束时的水平分别是(2.03±0.64)mmol/mmol 和(1.65±0.57)mmol/mmol,P = 0.003],而安慰剂组水平保持稳定。治疗 12 周后,血清 C-端 FGF23 水平的前后变化在司维拉姆组和安慰剂组之间没有显著差异:安慰剂组前后变化幅度 38RU/ml,司维拉姆组前后变化幅度 37RU/ml(P = 0.77)。研究结束时,血清 C-端 FGF23 平均水平在安慰剂组和司维拉姆组分别是 236RU/ml 和 238RU/ml。

血清全段 FGF23、α-klotho、血磷、血钙、血肌酐、血尿素氮、血白蛋白、总的碱性磷酸酶、CRP、甲状旁腺激素和 1,25 二羟维生素 D 水平变化以及尿液中钙、尿素氮和肌酐水平变化在两组之间也没有显著性差异。

血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL)水平在司维拉姆组显著降低(分别是 P<0.001 和 P = 0.001)。总胆固醇的平均降低幅度在司维拉姆组和安慰剂组中分别是(21±25)mg/dl 和(2±30)mg/dl(P<0.001)。

司维拉姆组的不良事件更多,大部分是影响胃肠道系统。这些发生胃肠道不良反应的患者和没有发生胃肠道不良反应的患者相比,血清 C-端 FGF23 的水平相似。研究中,没有患者血磷水平低于 2.5 mg/dl,因此不需要调整磷结合剂的剂量。

在这项血磷水平正常的 CKD 患者中开展的双盲、安慰剂对照的随机化 FRENCH 研究中,经过 12 周的随访观察发现,碳酸司维拉姆显著降低了尿磷的水平而不改变血磷水平,但是并未显著改善血清 C-端 FGF23 和全段 FGF23 或α-klotho 的水平。这提示广泛的使用磷结合剂司维拉姆并不总是降低包括 FGF23 和磷在内的矿物质代谢紊乱的生物标志物的水平。因此,还需要在伴有临床硬终点(如心血管事件和死亡率)的 RCT 研究中进一步评价磷结合剂的获益。

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编辑: 徐德宇

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