许多研究已证实高磷血症与血透患者的死亡率、骨质和心血管疾病（包括血管钙化和左心室肥厚）有关。对慢性肾脏病（CKD）5D 期的患者，目前的指南推荐将血磷水平降至正常范围。饮食限磷和口服磷结合剂是这些患者的一线治疗方案，但是前者依从性差，后者胃肠道不良反应较多。
到目前为止，还没有靶向于跨上皮转运肠道磷的药物获批。Tenapanor（RDX5791，AZD1722）是一种小分子的钠氢交换子（NHE）3 的抑制剂，是用于控制透析的 CKD 患者血磷水平的新药。Tenapanor 在肠道内发挥作用，减少钠和磷的吸收，而自身被肠道吸收很少。在健康志愿者中进行的临床试验发现，Tenapanor 使粪便中磷排泄增加而尿磷排泄减少。
鉴于在健康志愿者中试验的良好结果，推测 Tenapanor 可能在治疗晚期 CKD 患者的高磷血症中也会发挥作用。因此来自美国丹佛大学肾脏科的 Geoffrey A. Block 教授领衔进行了这项双盲、安慰剂对照的临床研究（临床试验注册编号 NCT02081534）来评估 Tenapanor 在维持性血透患者中的短期安全性、有效性和剂量效应（对高磷血症的血透患者血磷水平的影响）。研究结果发表在 2017 年 6 月的 JASN 杂志上。
这项多中心的临床研究在美国、波兰、斯洛伐克和英国的 47 家中心进行。经过 1-3 周磷结合剂的洗脱期后，研究者们筛选合格的患者（入选标准：年龄>18 岁的 CKD5D 期的高磷血症患者，血磷水平 6.0-10.0 mg/dl 之间并且较洗脱期前增加至少 1.5 mg/dl）随机分至以下六个 Tenapanor 治疗组（1 mg bid；3 mg qd；3 mg bid；10 mg bid；30 mg qd；30 mg bid；早晚餐前服用）中或安慰剂组中，治疗 4 周。治疗期结束后，患者继续使用研究前所使用的磷结合剂的剂量，并随访 1-2 周。
关键的排除标准是：炎症性肠病、胃肠道出血、血清 PTH 水平>1200 pg/ml、严重的代谢性酸中毒（血清碳酸氢盐<18 mmol/L）或低血容量。研究的主要有效终点是治疗结束时血清磷水平较基线时的变化。其它有效终点包括治疗结束时血清 甲状旁腺激素（PTH）、血钙和钙磷乘积水平较基线是的变化。安全性评估包括体格检查、12 导联心电图、血压和心率测定、实验室生化指标。
总共入选了 162 例筛选合格的患者，最终共有 115 名患者（71%）完成了整个试验。平均年龄是 59.1±13.7 岁，其中 104 例（64%）是男性患者。
洗脱期后基线时的 Tenapanor 组和安慰剂组的平均血磷水平分别是 7.32-7.92 mg/dl 和 7.87 mg/dl。相比较于基线时，Tenapanor 能够呈剂量依赖性的降低血磷水平（最小方差平均变化：Tenapanor 组 = 0.47-1.98 mg/dl，而安慰剂组 = 0.54 mg/dl，P = 0.01）。观察到血磷降幅最大的是 Tenapanor 10 mg bid 和 30 mg bid 两个剂量组，其中每一组与安慰剂组都具有统计学显著性差异（P < 0.05）。剂量效应关系在 Tenapanor 每天两次服用组更明显（图 1）。
治疗结束时达到预先设定的降磷目标（<5.5 mg/dl）的患者比例在 Tenapanor 组（9%-43%）显著高于安慰剂组（8%）。而达到更为严格的降磷目标（<5.5 mg/dl）的患比例者在 Tenapanor 组为 5%-23%，而安慰剂组没有患者达到此目标。患者降磷达标率最高的是 Tenapanor 30 mg bid 组，为 23%（图 1）。
图 1 Tenapanor 不同剂量组对血磷水平的影响
血清 PTH 较基线水平的变化在六个 Tenapanor 治疗组间没有显著性差异（P = 0.31），但是最小方差平均变化值在不同治疗组间差异很大，从+29.2ng/L～-71.2ng/L；安慰剂组为+16.9ng/L。基线和治疗结束时，成纤维细胞生长因子 23（FGF23）的水平在不同组间变异很大，但是治疗结束时 Tenapanor 治疗较安慰剂组相比，显著降低了 FGF23 的水平（图 2）。
图 2 治疗结束时血清 PTH 和 FGF23 水平较基线时的变化
总共有 94 例患者（58%）在研究过程中经历了至少一次不良事件（AE）。Tenapanor 1 mg bid 组（43%）和安慰剂组（42%）AE 的发生率相似，在其它剂量的 Tenapanor 组中 AE 发生率较高。腹泻是最常见的 AE（Tenapanor 组 = 18%-68%，安慰剂组 = 12%），在 Tenapanor 最大剂量组最常见。没有观察到与治疗相关的血钙、血钾或血钠变化。
总之，在高磷血症的血透患者中 Tenapanor 治疗可呈剂量依赖性的显著降低血磷和血清 FGF23 的水平，这将显著改善 CKD 相关的骨矿物质代谢紊乱。还需要进一步的研究来证实 Tenapanor 在 CKD 相关的高磷血症患者中的最佳剂量。
