一起学病例 | 伴有基底膜变薄的肾病综合征

2018-06-23 00:01 来源:丁香园 作者:宋岩
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女性,47 岁,因「双下肢浮肿伴尿检异常 20 余日」于 2017-11-13 入院。

2017-10-16 日出现双下肢浮肿,当地医院查 BP 120/80 mmHg,双下肢水肿。化验:尿蛋白 3+、潜血 3+,尿蛋白定量 5~6 g/d,血 HB 93 g/L,ALB 18.5 g/L,血肌酐正常,补体 C3 正常,C4 0.12 g/L。超声示泥沙样胆囊结石。

予甲泼尼龙 40 mg/d 静滴×6d,复查尿蛋白定量 1.78 g/d,后口服甲泼尼龙 40 mg/d。2017-11-3 日当地复查尿常规蛋白 3+、潜血 2+,尿蛋白定量 3.56 ~ 2.48 g/d,血 ALB 26.7 ~ 11.7 g/L,HB 105 g/L,高脂血症,血肌酐正常,补体 C3 0.76 g/L,C4 0.1 g/L,甲泼尼龙增至 48 mg/d。

入院查体:BP 120/80 mmHg。贫血貌。双下肢浮肿。

检查结果:血 PLT 178*109/L、Hb 130 g/L、WBC 8.5 109/L。 Scr 71umol/L、BUN 12.10mmol/L、GLU 3.82 mmol/L、ALB 14.5 g/L 、GLO 19.2 g/L,补体 C4 0.15 g/L、补体 C3 0.97 g/L、TG 2.27 mmol/L、CHO 8.82 mmol/L。尿蛋白定量 5.46 g/24 h,镜下血尿。血 PLA2R 阴性,ANA、ds-DNA、AANCA 及 GBM 抗体阴性。乙肝及丙肝病毒阴性。超声:双肾大小形态如常。

个人史:患者 41 岁时有卵巢囊肿切除术史,有刨腹产史。

家族史:父亲死于肺癌,母亲体健,母亲家族中有 4 个舅舅,除 2 个战争中去世外,另 2 个舅舅无肾脏病史。兄弟姐妹 5 人,大姐 58 岁,一哥哥三姐姐均体健,尿常规正常,5 人均无听力异常病史。女儿体健,尿常规及尿沉渣均未见镜下血尿。

初步诊断:原发性肾小球疾病   肾病综合征

诊断到这一步,显然都没有什么问题,但是这不能满足肾脏病诊疗的需求,接下来,大家都知道要做什么了哇。Yes,就是肾活检,肾病综合征是肾活检非常强的一个适应症。


2017-11-16 行肾穿刺,病理如下

光镜:9 个肾小球,小球系膜细胞和基质无明显增生,基底膜无增厚。肾间质未见炎细胞浸润,小动脉管壁无增厚,管腔无狭窄。肾小管上皮细胞空泡、颗粒变性,刷毛缘脱落。

免疫荧光:2 个肾小球,IgM 2+,系膜区团块状沉积,IgG、IgA、C3、C1q、FBA 阴性。

诊断:肾小球轻微病变,待电镜进步一检查。

电镜:4 个小球,肾小球脏层上皮细胞足突广泛融合,基底膜弥漫变薄(厚度约 90 ~ 240nm),未见明确致密层状改变,未见电子致密物沉积。肾小管上皮空泡变性,溶酶体增多;肾间质无明显病变。

电镜诊断:符合肾小球微小病变,不除外合并薄基底膜肾病。


怎么样,这个结果惊不惊喜,意不意外?

说实在的,小编也被这个结果吓了一跳,微小病变经常遇到,这个基底膜变薄是怎么一回事?

那么问题就来了:

1、MCD 诊断成立吗?

2、薄基底膜肾病(TBMN)诊断成立吗?

3、怎么解释免疫荧光的 IgM 沉积?


患者 MCD 诊断成立吗?

支持点:

1、中年女性,临床表现为肾病综合征,除外了继发性肾脏病;

2、电镜上皮细胞足突广泛融合,未见电子致密物沉积。

3、光镜系膜细胞和基质未见增生病变,未见硬化及节段性硬化肾小球,间质未见炎细胞浸润,小管无萎缩;

4、无 HIV、梅毒等感染;肿瘤标志物阴性;无食物及药物过敏,近期起病前无昆虫叮咬史。

可疑之处:

1、MCD 的基底膜变薄为局灶性的,而患者为弥漫性基底膜变薄,厚度约 90~240nm,小于 250nm,可以诊断 TBMN,和 MCD 是两个病;

2、 光镜仅 9 个肾小球,免疫荧光有 IgM 沉积,需除外 FSGS。


薄基底膜肾病(TBMN)诊断成立吗?

支持点:

1)电镜基底膜弥漫变薄(厚度约 90~240nm);

2)未见致密层分层状改变,无电子致密物沉积;

3)肾功能正常,无双耳听力及眼部异常,家族中无尿毒症;

可疑之处:

1)无肉眼及镜下血尿;

2)无血尿家族史。


对于观察到的基底膜变薄,我们最常需要鉴别的疾病是 2 种:薄基底膜肾病、Alport 综合征:


Alport 综合征

Alport 综合征主要是胶原成分-IV 胶原基因突变导致的疾病,遗传方式有三种:1)X 连锁显性遗传(约占 80%),致病基因在 X 染色体基因上,遗传与性别有关,多见于男性;2)常染色体隐性遗传(约占 15%);3)常染色体显性遗传(北大一院的资料为 1%)。分别因编码不同 IV 型胶原ɑ5 链的 COL4A5 和(或)COL4A6、COL4A3 和(或)COL4A4 突变所致。X 连锁显性遗传 Alport 综合征的基因突变主要发生在编码 IV 型胶原ɑ5 链的基因(COL4A5)。常染色体隐性遗传 Alport 综合征的基因突变则发生在 2 号染色体上编码 IV 型胶原ɑ3 链或者ɑ4 链的基因 COL4A3/COL4A4 上。

Alport 综合征主要累及肾脏、眼及耳,以血尿、进行性肾功能减退、感音神经性耳聋以及眼部病变为主要临床特征。

Alport 综合征电镜表现为基底膜厚薄不均、撕裂以及致密层不规则的多层化表现,致密层不规则透明增厚区可见纤维丝,短的纤维丝与肾小球基底膜垂直,形成" 网格" 样表现,致密层之间可见颗粒状斑点样物质存在。可以出现节段性变薄,而特殊的基底膜撕裂现象更有意义。

目前诊断 Alport 综合征应包括临床-病理-基因三个方面:主要依据临床表现、家族史、肾组织基底膜 IV 胶原ɑ链免疫荧光学检查、肾组织活检电镜以及基因分析。


薄基底膜肾病

薄基底膜肾病为常染色体显性遗传或隐性遗传,以常染色体显性遗传为主,遗传基因定位在第 2 号染色体 COL4A3/COL4A4 区域,该区域为编码 IV 型胶原的α3 和α4 链的基因。电镜特点是基底膜均一变薄,可以有断裂。可见薄基底膜肾病的遗传基因与常染色体隐性遗传的 Alport 综合征基因位点相同。Alport 综合征与某些由于 COLA4A3 或 COLA4A4 突变造成的薄基底膜肾病病例之间可能有过渡。


薄基底膜肾病(TBMN)的诊断标准:

目前没有统一的诊断标准;

临床、家族史、实验室和病理检查,除外继发性肾小球病、Alport 综合征;

唯一的病理特征改变为超微病理 GBM 呈弥漫性变薄,有作者提出 GBM 平均厚度 ≤ 250nm 为 GBM 变薄的标准,可有节段性足突融合;

光镜检查多正常,但近年的研究可以有轻至中度系膜增生,甚至个别有新月体形成,也可有灶状的小管萎缩;

免疫荧光通常阴性,偶有 IgM、C3 在系膜区或肾小球毛细血管袢节段性分布。



薄基底膜肾病(TBMN)的临床:

国外大宗肾活检报道薄基底膜肾病占肾活检病例的 5%~10%,北大一院 90 年代报道占肾活检病例的 3.2%,占单纯性血尿肾活检病例的 11%。国内的研究显示 TBMN 占儿童单纯性血尿的 28%~35% 。

薄基底膜肾病并非只限于儿童和少年,可发生于任何年龄,最小 1 岁最大年龄 86 岁,男女比例 1:2-3 。

绝大部分患者表现为血尿,多数有血尿家族史,其中多数患者尤其是成人为持续性镜下血尿,上呼吸道感染期间或感染后、偶尔在剧烈运动后可出现肉眼血尿。也可以表现为间断性镜下血尿,部分患者可以没有血尿或仅有蛋白尿,少数成人患者以大量蛋白尿为主要临床表现。

文献中报道的薄基底膜肾病伴发于 FSGS 的更多,偶有薄基底膜肾病的病例出现肾病综合征范围的蛋白尿,有报道 8 例出现肾病综合征范围蛋白尿的 8 例中有 5 例合并 FSGS。

约有 50% 的患者有遗传家族史,镜下血尿为持续或间断性的。

有研究显示,有 8% 活检证实的 TBMN 病人没有血尿。



回到这例病例上,薄基底膜肾病多数为良性家族性血尿,很少出现肾病综合征范围的蛋白尿。该患者肾组织光镜只有 9 个小球,因此需要注意 FSGS,荧光有 IgM 沉积,更要考虑 FSGS 合并薄基底膜肾病的可能性。激素治疗敏感并不能做为 MCD 的诊断标准,部分 FSGS 激素也敏感,且容易复发。


怎么解释免疫荧光的 IgM 沉积?

有研究显示单纯看荧光,IgM dominant 的病例可以高达 18%。因此,如何正确解读其中意义具有相当挑战性。尽管荧光染色比免疫组化稳定性好,但还是存在假阳性,遇到这样的病例最好重复一次荧光,再就是电镜非常重要,电镜看电子致密物比荧光要准确,如果有 IgM 系膜区沉积电镜应该能看到电子致密物。

电镜在明断 IgM 沉积方面具有重要的意义。电镜不仅可以佐证光镜和荧光的发现,有时还能够提供重要诊断线索。MGMlDs 和 MPGN with masked IgG 就是典型例子。

大部分肾活检标本中的 IgM 阳性都是非特异性的,没有意义。只有免疫球蛋白仅 IgM 阳性 + 其所带轻链阳性 + 补体 C3 阳性 + 电镜下有电子致密物,我们才会认为这个 IgM 沉积致病。

这个患者会是FSGS吗?
我们知道 IgM 沉积在 FSGS 中阳性率较高,而 FSGS 和 MCD 有时是非常难以鉴别的疾病。那这个患者有没有可能是 FSGS 呢?患者肾活检光镜虽然只有 9 个小球,但光镜 9 个肾小球+免疫荧光 2 个小球+电镜 4 个小球 = 15 个小球,未见硬化及节段性硬化肾小球,间质无病变、小管未见萎缩,激素治疗敏感,这些特性更倾向于 MCD 诊断。同时我们也看到,薄基底膜肾病出现大量蛋白尿的更多是合并FSGS,因此不能完全除外FSGS。

那这个患者可能会是少见的 IgM 肾病吗?
IgMN 诊断的一个重要标准是必须有系膜增生,不仅是单纯 lgM 阳性,而且通常伴补体沉积。有人认为"IgMN" 是 MCD 的一个亚型,这类病人往往对激素反应不好,最终多数发展成 FSGS。也有可能这些病人本身就是漏网的 FSGS, 不是真正的 MCD。以往的 IgM 肾病的诊断由于很少做电镜,可能混杂了部分 MCD 和 FSGS 在里面,尤其是 FSGS,即使光镜连续切片也只有 80% 左右的确诊率,还有 20% 多漏诊。综上,该患者基本可以排除 IgM 肾病。

荧光 IgM 2+,但电镜未见电子致密物,怎么解释?
是非特异性沉积,没有形成免疫复合物所以看不到电子致密物。

这例的电镜结果会有很多提示,不伴补体沉积的单纯的 IgM 沉积常常是非特异性沉积,或者是假阳性,没有意义。


综上所述,患者诊断为肾病综合征(微小病变)、薄基底膜肾病。本例肾病综合征是MCD引起的,薄基底膜肾病的足突病变只是足突节段性融合。薄基底膜肾病(TBMN)可以合并 FSGS、MCD、IMN、IgAN。合并 TBMN 的 IgAN 国外文献报道发生率为 19.2%,北大的资料为 IgAN 中有 14.5% 的病例出现薄基底膜肾病,另有部分病例出现基底膜节段性变薄。合并 TBMN 的 IgAN 病理类型多数为轻度系膜基质性肾炎,预后好。


治疗及随访:

2017-10-16    予泼尼松片 50 mg/日。

2017-11-26     尿蛋白定量 0.58 g/24 h,ALB 17.4 g/L,Scr 60umol/L。

2017-12-24    ALB 33.2 g/L、Scr 64umol/L、C3 0.92 g/L、C4 0.13 g/L。尿蛋白定量 0.18 g/24 h,尿常规蛋白阴性、潜血阴性。泼尼松开始减量。

2018-1-23    尿蛋白定量 0.04 g/24 h,ALB 36.9 g/L、Scr 67.0umol/L,尿常规:潜血阴性。泼尼松 30 mg/日。

2018-3-19    患者步行 3000 米后复查尿常规潜血阴性、尿沉渣镜检未见红细胞 0-2/HP。

2018-3-20    尿蛋白定量 0.03 g/24 h,Scr 69umol/L、ALB 37.5 g/L,尿量 1700 ml。泼尼松 25 mg/日。

2018-6-6    出现双下肢浮肿,查尿蛋白定量 14.58 g/24 h(1100 ml~1250 ml)、ALB 25.2 g/L、Scr 66umol/L、CHO 7.0mmol/L、C3 1.17 g/L、C4 0.14 g/L、Hb 105 g/L,尿潜血阴性、尿沉渣镜检阴性。再次予甲泼尼龙 80 mg/d 静滴 x3 日、改成 32 mg/d 口服+吗替麦考酚酯 50 mg bid。


小结:

约 8% 的薄基地膜肾病(TBMN)可以没有血尿,部分 TBMN 表现为间断性镜下血尿,少数患者可以表现为肾病综合征;

有约 50% 的 TBMN 病例有明确的遗传家族史;

电镜在肾脏病理诊断中具有重要意义,这例如果没有电镜 TBMN 就会漏诊。肾脏病理诊断仅靠光镜及免疫荧光诊断是不够的,很多肾小球病如 TBMN、MCD、FSGS、FNG、MIDD 等靠电镜确诊,电镜和光镜、荧光是互相认证互补的;

还有问题有待进一步明确,如 IgM 沉积的问题。

基底膜弥漫性变薄就是薄基底膜肾病(TBMN)吗?正常人群的的基底膜厚薄情况呢?再就是患者运动后肾脏负荷后会出现镜下血尿吗?


本文参考了国内外众多专家的观点,在此一起致谢!


参考文献:

Aarons I, Smith PS, Davies RA, et al: Thin membrane nephropathy: A clinico-pathological study. Clin Nephrol ,1989,32:151-158.

王素霞, 邹万忠, 周容. 表现为肾病综合征或大量蛋白尿的薄基底膜肾病. 北京医科大学学报,1998,30(2):104-106.

章有康. 王彩丽. 王素霞.IgA 肾病伴弥漫性薄肾小球基底膜的临床和病理特点. 中华肾脏病杂志,1996.12(2):82-85.

陈育青. 朱世乐. 章有康. 薄基底膜肾病相关基因 COL4A5 突变分析. 中华内科杂志,2001,4(40):239-242.


扩展阅读:

很多我们觉得互不关联的疾病,背后可能还有不为人知的关系。北大的研究证实一部分薄基底膜肾病可能和 Alport 综合征均为发生在同一基因(COL4A3、COL4A4、COL4A5)上的遗传性肾脏病,由于杂合状态或突变位置类型的不同而产生了不同的表型。

Alport 综合征患者移植后出现排异反应的患者病理上表现为荧光出现沿 GBM 线样沉积的 IgG。Why?

Alport 患者因为缺乏正常的正常的 IV 型胶原,所以,对正常的 IV 型胶原抗体没有发生免疫耐受。如果给移植一个拥有正常的 IV 胶原的病人,这对受体来说就是一个新的抗原,所以,会产生抗正常 IV 型胶原的的抗体,从而形成抗 GBM 抗体病。当然,血中有抗 GBM 抗体,只是针对的抗原决定簇不一致而已。Alport 移植后如果出现抗 GBM 抗体肾病,病理上也是会有很多新月体的。


作者简介:宋岩教授,解放军总医院第一附属医院肾内科主任医师、肾内科副主任,长期从事肾脏病的临床诊治及研究工作,在原发性及继发性肾脏病的诊治方面拥有丰富经验,擅长肾脏病理诊断及透析血管通路工作。中国医师协会肾内科医师分会全国委员、世界华人肾脏医师协会委员、中国药理学会药源性疾病委员会常委、中国药理学会药源性肾病分会副主任委员、北京康复医学会肾病分会理事、中国中药协会肾病中药发展研究委员会委员。

编辑: 徐德宇

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