来自德国亚琛 RWTH 大学肾脏和免疫科的 Ju¨rgen Floege 和来自荷兰格罗宁根大学医学中心和莱顿大学医学中心的 Mohamed R. Daha 联合在 Kidney International 杂志上就中国学者进行的一项 IgA 肾病（IgAN）中补体作用的文章发表述评，概述了补体系统参与 IgAN 的发病机制。
IgA 肾病（IgAN）的标志是 IgA1 在肾小球系膜区沉积。除了 IgA1 沉积外，肾小球内 C3、备解素、C4d、甘露糖结合凝集素（MBL）和 C5b-9 沉积也是 IgAN 的特点，但是未曾检测到 C1q 的沉积。这些结果提示主要是凝集素途径和替代途径参与了 IgAN 的发病。MBL 伴随 C4d 沉积的 IgAN 患者病情更严重。与此相反，在近期中国的一项研究中，MBL 缺乏和 MBL 过量分别会有较差的肾脏预后和较严重的病情。
补体以无生物活性的形式存在于血循环和体液中，需要激活才能产生生物潜能。触发补体的经典途径、替代途径或 MBL 途径将导致补体瀑布的核心成分 C3 激活，随之激活补体的末端序列，产生 C5b-9 复合物和组织损伤（图 1）。
图 1 补体活化途径示意图
激活 MBL 或经典途径将导致 C4 和 C2 活化的普通复合物的形成，即 C4b2a。这一复合物可以将 C3 裂解为 C3b 和 C3a。还可以通过替代途径产生替代途径转化酶 C3(H2O)Bb 来激活 C3，将 C3 裂解为 C3b。来自于 C4b2a 介导产生的 C3b 和来自于 C3(H2O)Bb 介导产生的 C3 又形成了扩增转化酶 C3bBb。这种扩增转化酶本质上是不稳定的，很快失去裂解 C3 的潜能。（图 1）
然而，在血浆和组织表面这种转化换酶可被备解素（补体系统中唯一的一个正向调节因子）稳定下来，使转化酶在半衰期内呈剂量依赖性增加。稳定的 C3 转化酶负责 C3 有效地激活、发挥对病原体的调理作用和防御感染。过度刺激 C3 活化可能导致液相阶段的补体激活和潜在的继发性 C3 缺陷。然而，通过任何途径导致的 C3 激活，一定数量的 C3b 可以通过不稳定的硫酯附着在细胞和组织上，通过放大 C3 的活化效应导致补体进一步的激活和组织损伤。
为了预防补体不受控制的活化，有几个步骤可以调节补体的激活。H 因子（FH）是扩增转化酶的主要调节因子，无论是在液相期还是在组织表面。FH 与 C3b 结合，加速了 C3bBb 转化酶的衰变。FH 还作为协同因子介导了 C3 蛋白质的降解。
IgAN 中的 GWAS 研究指出，CFHR1 和 CFHR3 缺失以及少见的 CFHR5 变异在 IgAN 易感性方面发挥作用。这些基因编码 FH 相关蛋白（FHRs）FHR-3 和 FHR-1。目前，FH/FHR 家族包括一组高度相关的蛋白质，命名为 FHR1-FHR5。在补体激活基因簇的调控下，CFHRs 的每个基因都位于人类 1q32 染色体的远端，这里正好是 FH 基因的下游。
不同于 FH，FHR 蛋白不含有 C3b 结合域，它们可以发挥 FH 与 C3b 结合的竞争性拮抗剂的作用，使得 C3bBb 扩增转化酶激活更多的 C3，允许增强组织来源的补体活性和随后的组织损伤。与此一致的是最近一项法国 639 例患者的队列研究发现，在他们的 IgAN 患者中分别有 CFHR3（30%）和 CFHR1（4%）的杂合基因缺失或纯合基因缺失，而这些缺失与较少的肾小球内 C3 沉积有关，与病程无关。
针对上述背景，中国学者使用 1126 例 IgAN 患者、80 例糖尿病肾病患者、153 例正常对照者的生物样本库来研究循环中 FHR5 的水平。IgAN 患者的中位血浆 FHR-5 水平（4.55ug/ml）高于正常对照者（3.19ug/ml）。作者还发现 FHR-5 水平与肾小球滤过率（GFR）之间微弱的相关性，即 GFR 水平降低与较高的 FHR-5 水平有关。由于 FHR-5 的分子量大约 60kDa，这不太可能是肾脏潴留的结果。在糖尿病患者中未观察到这种关联。因此，这项在 IgAN 患者中进行的观察性研究还需要进一步的研究来支持。
与 IgAN 中和 GFR 的负相关性相一致，在晚期肾小管间质纤维化或有新月体的 IgAN 患者中 FHR-5 水平更高。最后，血浆中较高的 FHR5 水平被确定为 GFR 丢失的一项独立预测因子。值得注意的是，在 IgAN 中 FHR5 水平并不与 C3 水平或肾小球内 C3 的沉积相关。这点并不意外，因为 IgAN 中循环 C3 水平通常在正常范围。
中国学者的研究是之前英国一项 294 位患者的 IgAN 队列研究的延伸。在英国的那项研究中，血浆 FHR-5 水平与正常对照相比，仅仅轻度升高，但与 GFR 或疾病进展无关。FHR-1 水平和 FHR-1/FH 比值与 GFR 负相关，与 IgAN 进展正相关。但是与中国学者的研究结果类似，肾活检 Oxford 牛津 MEST 评分更严重的患者血浆 FHR-5 水平更高。
最后，一项西班牙的研究发现较高的 FHR-1 水平或 FHR-1/FH 比值与 IgAN 进展有关。这项研究结果很重要，因为它还纳入了 46 例成人多囊肾（ADPKD）的患者。与 IgAN 一样，ADPKD 患者中也有较高的 FHR-1 水平或 FHR-1/FH 比值，而且这些患者的病情容易进展，但是 ADPKD 的发病机制中并没有补体激活的参与。因此，上述在 IgAN 中发现的 FHR 的结果还需要进一步证实。
总之，最近有几项研究证实，IgAN 中存在循环 FHR 蛋白水平升高，这预示了肾脏疾病的进展。然而，这些研究同样还表明，血浆中 FHR5 的升高幅度通常很小，与正常范围有很大的重叠，因此不太可能达到诊断相关性。更重要的是，FHR5 这种升高究竟是疾病特异性的还是慢性肾脏病和/或进展中普遍存在的特点，还存在不确定性。需要今后在此种分析中纳入更多非补体介导的肾脏疾病的患者才能阐明补体在发病机制中的重要性。
