腹膜炎是腹膜透析（PD）患者一种常见且严重的并发症。PD 相关性腹膜炎是导致 PD 患者死亡的直接和主要原因。一次严重的腹膜炎或多次腹膜炎发作往往导致腹膜超滤能力下降，是转为长期血透的最常见原因。在过去的 30 年里，在国际腹膜透析学会（ISPD）的主持下，定期发表和修订了关于治疗和预防 PD 相关性腹膜炎的推荐意见。
香港中文大学威尔士亲王医院肾病科的 Cheuk-Chun Szeto 和 Philip Kam-Tao Li 两位教授在近期的 CJASN 杂志上发表了一篇有关腹膜透析相关性腹膜炎的综述，重点讨论了 PD 相关性腹膜炎的预防和治疗。我们一起来学习一下。
报道腹膜炎的发生率
ISPD 的推荐意见强调：每个 PD 项目都应该至少每年监测一次 PD 相关性腹膜炎的发生率，发生率应该以" 发作次数/患者/年" 来表示，而不是以" 发作次数/患者/月" 来表示。除总的腹膜炎发生率外，还应监测特定微生物的腹膜炎发生率、每年无腹膜炎患者的百分比以及抗生素的耐药谱。
在计算腹膜炎发生率时，复发发作只应计算一次，并且在 PD 培训开始（未完成）后的所有发作次数都应被计算。尽管推荐意见指出，整体腹膜炎的发生率应低于 0.5 次/患者/年，但不同国家和同一国家内的不同中心报告的腹膜炎发生率也存在很大差异。
预防 PD 相关性腹膜炎
1.PD 设备和培训
至少有四项 RCT 研究支持在 PD 置管前预防性使用抗生素。静脉使用万古霉素、头孢唑林、庆大霉素和头孢呋辛。抗生素的最佳选择尚未明确，应该根据当地的抗生素耐药谱来决定。
除了预防性使用抗生素外，导管置入的临床操作方面，包括导管置入方法（迷剖腹手术、腹腔镜手术或腹膜镜手术）、导管设计（如延长、胸骨柄或上腹部导管、直颈或天鹅颈、单 cuff 或双 cuff）、出口位置的方向等对腹膜炎的发生率没有显著影响。
然而一项大型的观察研究表明，双 cuff 导管与金黄色葡萄球菌引起的腹膜炎发生率降低有关。与传统的 Spike 系统相比，采用「填充前冲洗」设计的 PD 分离系统与较低腹膜炎发生率相关，是目前标准的持续不卧床腹膜透析（CAPD）模式。不同断开系统（Y-set、双袋或 luer lock）之间的腹膜炎发生率无显著差异，CAPD 和机器辅助自动 PD（APD）之间的腹膜炎发生率无显著差异。
透析液（传统的含葡萄糖的溶液还是具有中性 PH 值和低葡萄糖降解产物的生物相容性好的溶液）的选择是否会导致腹膜炎的发生率有任何差异，尚不确定。
2. 培训和护理实践
一个好的 PD 培训项目理论上可以降低腹膜炎的发生率。普遍认为，PD 培训应该由有资格和经验的护理人员来进行。应该遵循最新的 ISPD 建议，指导 PD 患者及其护理者。然而发表的数据有限，确定腹膜炎发生率的训练计划的关键要素仍不明确。正在进行的旨在改善腹膜透析结果的有针对性的教育方法试验将于 2023 年完成，这将有助于阐明综合性 PD 培训计划的益处。
在完成 PD 培训后，PD 护士的家访对于发现家庭透析中不可预见的实际问题很有价值。但是家访对于腹膜炎风险的获益还没有被正式研究过。除了初始的培训之外，在腹膜炎或导管感染发作后，患者灵活性、视力或精神敏锐度发生变化，PD 液供应或连接系统发生变化，患者长期住院，或因其它原因导致 PD 中断时，都应考虑进行再培训。
早期的研究提示 PD 中心的持续质量改进（CQI）项目可能有助于降低腹膜炎的发生率。全国的 CQI 项目也被发现能显著降低腹膜炎发生率。运行 CQI 项目的多学科团队应定期会面并审查绩效指标。
3. 出口处和导管部位感染
出口处和隧道内感染是 PD 相关性腹膜炎重要的危险因素。早期发现和及时的抗生素治疗是将随后发生腹膜炎风险降至最低的合理步骤。导管出口部位的正确护理在预防腹膜炎发作中起着重要作用。
莫匹罗星应为首选药物，建议每日在出口部位周围的皮肤上涂抹莫匹罗星乳膏或软膏以降低金黄色葡萄球菌出口部位的感染率，并可能降低腹膜炎的发生率。鼻腔内使用莫匹罗星可有效减少金黄色葡萄球菌出口部位的感染，但不能减少腹膜炎的发生率。过量的外用莫匹罗星直接作用于聚氨酯或硅胶导管表面可能导致导管腐蚀，因此必须教育患者正确的使用方法。
外用庆大霉素是一个替代莫匹罗星作为出口护理的选择，但证据似乎不那么有力。庆大霉素比莫匹罗星在出口部位革兰氏阴性菌感染率高的中心具有优势，但庆大霉素的耐药性影响了腹膜炎治疗抗生素的选择。其它替代策略，比如局部使用抗菌蜂蜜或三重软膏（多粘菌素、杆菌肽和新霉素）均被测试过，但没有一种软膏比局部使用莫匹罗星更好。
总的来说，常规全身预防性使用抗生素是不可取的。尽管间隙口服利福平降低了金黄色葡萄球菌腹膜炎的发生率，但是利福平的耐药性，不良反应和药物之间的相互作用都是严重的问题。
4. 其它可改变的风险因素
已经报道了 PD 相关性腹膜炎许多其它可改变的风险因素，但是它们的绝对风险（如肝硬化、多囊肾病、左心室辅助装置、化疗期间的中性粒细胞减少）还没有很好的被定义，而且仅有很少的干预措施被证明能降低腹膜炎的风险。
在 PD 患者中，腹膜炎通常发生在侵入性内镜检查（如结肠镜检查、宫腔镜检查）之后。因此，结肠镜检查或妇科手术前应考虑预防性全身应用抗生素。虽然还不清楚最佳的抗生素方案，但是静脉使用氨苄西林加或不加氨基糖苷类或甲硝唑是最常用的方案。
在其它侵入性操作之前预防性腹腔内使用抗生素的有效性还没有被证实。湿污染或其它技术缺陷后，也应考虑预防性使用抗生素，但目前还没有广泛被接受的方案。尽管在接触污染后更换延长管是一种常见的做法，但公开的证据有限。便秘、肠炎和低钾血症与肠道微生物引起腹膜炎的风险增加有关，这些情况本身就值得治疗。
5. 预防 PD 相关性腹膜炎的关键措施
大多数真菌性腹膜炎发作前全身使用过抗生素。RCT 研究和一项系统综述证实抗生素治疗期间口服制霉菌素或氟康唑可降低继发性真菌性（尤其是念珠菌性）腹膜炎的风险。在有制霉菌素的国家，应该首选制霉菌素，因为它没有全身效应或药物之间的相互作用。当 PD 患者使用全身抗生素治疗非腹膜炎感染时，预防性抗真菌治疗也可以减少真菌性腹膜炎的风险，但这种做法似乎没有被广泛采用。
每次腹膜炎发作后，应该进行根源分析来明确病因和可能的干预措施以预防将来的发作。比如：由接触污染导致的腹膜炎发作后应复查换液技术，腹膜炎复发或反复发作时应考虑更换 PD 导管。
总结如下：
一级预防：（1）在 PD 置管前全身预防性使用抗生素。（2）CAPD 采用「填充前冲洗」设计的 PD 分离系统。（3）由有合适资质和经验的护理人员来进行 PD 培训。（4）每日在导管出口部位外用抗生素乳膏或软膏。（5）及时治疗出口部位或导管隧道的感染。（6）结肠镜检查或侵入性检查前预防性使用抗生素。二级预防：（1）在抗生素治疗过程中预防性抗真菌治疗。（2）确定原因和可能的干预措施。
治疗 PD 相关性腹膜炎
1. 诊断
PD 相关性腹膜炎的诊断需要满足以下三条标准中的两个条件：（1）具有腹膜炎的临床表现，如腹痛或透析液流出液浑浊。（2）透析流出液中白细胞计数>100/ul（放置时间至少 2 h），且中性粒细胞>50%。（3）透析液流出液培养物阳性。
及时的临床诊断和早期的抗生素治疗是治疗成功的关键。因此，出现浑浊流出液的病人应被推定为腹膜炎，并进行相应的治疗，直到确诊或排除。当怀疑为腹膜炎时，应检测 PD 流出液的细胞计数，鉴别革兰氏染色和细菌培养。血培养瓶是细菌培养的首选技术。如果不能立即将接种的培养瓶送至实验室，则应在 37℃ 下进行培养。其它流出液浓缩技术可能进一步提高培养的阳性率，但是使用起来很麻烦。没有足够的证据支持使用其它新的实验室技术。
2. 经验性抗生素治疗
一旦获得了正确的微生物标本，应该开始经验性抗生素治疗。没有任何一种单一的抗生素方案被证明优于其他方案，而且抗生素的选择应该是中心特异性的。选用抗生素的基本原则是能够覆盖革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌（包括假单胞菌属）范围。目前推荐意见是：使用万古霉素或第一代头孢菌素覆盖革兰氏阳性菌，使用第三代头孢菌素或氨基糖苷类抗生素覆盖革兰氏阴性菌。万古霉素和第一代头孢菌素的选择应取决于每个中心耐甲氧西林的微生物的流行情况。
除非有全身败血症的特征，否则腹腔内注射抗生素是首选给药途径。但是，当腹腔内使用抗生素有可预见的延迟时，应全身使用抗生素作为临时措施以确保及时治疗。万古霉素、氨基糖苷类和头孢类抗生素可以混在同一袋腹透液中。但是万古霉素和头孢他定在同一注射器中注射是不相容的。
最新的 ISPD 推荐意见总结了推荐的抗生素剂量，但许多是基于临床经验，而不是药代动力学研究。对于还有显著残肾功能的患者，许多抗生素的用量需要调整。
腹腔内抗生素可以连续（每次交换）或间歇给药。间歇给药通常是可行的，因为很多抗生素在腹膜炎时有大量的全身吸收，在随后的 PD 循环中可能再次进入腹腔。当间歇给药时，含有抗生素的 PD 液应该放置至少 6 小时以上以便充分的吸收。
对于β-内酰胺类抗生素，持续和间歇腹腔给药都是合理的选择，但是持续给药理论上有优势，因为细菌活力是时间依赖性的，持续给药应该成为优选方案。但是，间歇给药通常也是有效的。当患者需要帮助者或医护人员给予抗生素，或 APD 患者不能暂时转换为 CAPD 时，间歇给药可能是唯一可行的方案。
不同于β-内酰胺类抗生素，腹腔内使用万古霉素更多是间歇给药（每 4-5 天给药一次）。血清万古霉素水平应该保持>15ug/ml 以维持有效性。腹腔内使用氨基糖苷类抗生素同样也更优选每日间歇给药。短期氨基糖苷类抗生素治疗并不会加速残余肾功能，但是延长或重复暴露与前庭毒性有关，应该避免。
发生腹膜炎的 APD 患者可以临时转换为 CAPD 方便腹腔内抗生素治疗，但出于实际原因，转换并不总是可行的。仍然维持 APD 治疗的患者，应该在白天留腹时间断腹腔内给药。然而，关于 APD 患者腹膜炎的抗生素给药治疗的知识差距很大。因为从 CAPD 的药代动力学的数据推断 APD，可能会导致 APD 患者严重剂量不足，通常需要更高的每日剂量。
3. 附加措施
多数 PD 相关性腹膜炎可以作为门诊病人进行治疗。入院的决定取决于临床严重程度、血流动力学状况以及治疗的实际考虑。预防性抗真菌治疗，最好是口服制霉菌素，应该与抗生素治疗一起使用。当 PD 流出液呈云雾状浑浊时，通常会在腹透液内加入肝素预防纤维素包裹 PD 导管。此外，在糖尿病患者中应仔细监测血糖，因为腹膜炎时从 PD 液中吸收的葡萄糖可能会增加。腹膜炎时蛋白丢失液增加，很快可能发生营养不良。
4. 随后的治疗
一旦 PD 流出液的革兰氏染色或培养结果已知，应该调整抗生素治疗。总之，如果明确是革兰氏阳性微生物感染，一旦有药敏结果，就可以停用覆盖革兰氏阴性菌的抗生素，反之亦然。在抗生素治疗后 2-3 天，尤其是在没有临床改善的情况下，应再次进行 PD 流出液的白细胞计数和细菌培养。在第 3 天时 PD 流出液白细胞计数>1090/ul 可以预测治疗失败。
目前 ISPD 推荐意见提供了特定病原体导致的腹膜炎发作时治疗的详细描述。如果临床治疗的效果满意，凝固酶阴性的葡萄球菌、链球菌或培养阴性引起的腹膜炎应治疗 2 周。培养阴性引起的腹膜炎发作，是否停用覆盖革兰氏阴性菌的抗生素还存在争议。虽然一项小规模的研究表明，N-乙酰半胱氨酸可以预防氨基糖苷类药物的耳毒性，但目前的推荐意见仍声明，如果氨基糖苷类抗生素作为革兰氏阴性菌的经验性治疗，应该停用，以尽量减少反复接触导致的耳毒性的风险。
治疗金黄色葡萄球菌、肠球菌、棒状杆菌属、革兰氏阴性杆菌（假单胞菌或非假单胞菌属）和多种微生物引起的腹膜炎，应该使用有效的抗生素 3 周。由于肠球菌对头孢菌素耐药，而氨苄西林在腹腔注射时会迅速失活，因此应该腹腔内使用万古霉素治疗，除非万古霉素耐药。
与其它细菌性病因不同，假单胞菌性腹膜炎应采用两种不同作用机制的有效抗生素治疗（如庆大霉素或口服环丙沙星联合头孢他啶或头孢吡肟）。
如果从 PD 流出液中鉴定出多种肠道微生物，并且对经验性抗生素治疗没有迅速的临床应答效果，应立即开展手术评估，甲硝唑应与万古霉素和氨基糖苷或头孢他啶一起使用。相反，如果从 PD 流出液中鉴定出革兰氏阳性微生物，单用抗生素治疗通常有效。标准的抗结核化疗对结核分枝杆菌导致的腹膜炎高度有效。非结核性分枝杆菌性腹膜炎的治疗方案尚未明确，但通常需要拔除导管。
5. 严重的腹膜炎发作
PD 导管拔除指征：（1）难治性腹膜炎；（2）复发性腹膜炎；（3）出口部位和皮下隧道的难治性感染；（4）真菌性和非结核性分枝杆菌性腹膜炎；以下情况也可以考虑拔管：（1）反复腹膜炎；（2）结核分枝杆菌感染导致的腹膜炎；（3）多种肠道生物感染。
难治性腹膜炎发作现在被定义为：在使用适当的抗生素治疗 5 天后，透析流出液仍不澄清。
复发性腹膜炎：在完成前一次发作治疗后的 4 周内，再次发生同一致病微生物导致的腹膜炎或培养阴性的腹膜炎。
再次发作的腹膜炎：在治疗结束后 4 周内，发生的不同致病微生物导致的腹膜炎。
重复发作的腹膜炎：发生在前一次腹膜炎发作治疗完成 4 周后，同一致病微生物导致的一次腹膜炎发作。
由于真菌性腹膜炎或难治性腹膜炎而拔除导管后，应该继续进行有效的抗生素治疗 2 周。重新置入新的 PD 导管恢复 PD 有时候也是可能的，但是应该在腹膜炎症状完全缓解并且拔除导管至少 2 周后进行。难治性出口处或皮下隧道的感染也应该拔除 PD 导管。如果没有伴发性腹膜炎，可同时插入新的 PD 导管，并且可以继续 PD。
总结
关于 PD 相关性腹膜炎虽然已有全面的推荐意见，但是有些重要的知识差距值得进一步研究。值得注意的是，纠正 PD 相关性腹膜炎的许多可变危险因素似乎并不能降低风险，机器辅助的 APD 患者的最佳治疗方案还不明确。许多新的抗生素都没有重要的药代动力学数据。许多抗生素在现代 PD 液中的化学稳定性都不清楚。预防复发性腹膜炎或重新发作性腹膜炎的有效方法尚不成熟。
Take Home Message
1.PD 置管前、结肠镜检查前或侵入性妇科手术前预防性给予抗生素，每日局部应用抗生素软膏或在导管出口部位使用软膏，以及及时治疗出口部位或导管感染是预防 PD 相关性腹膜炎的关键措施。
2. 当出现 PD 相关性腹膜炎的临床特征时，应该立即开始同时覆盖革兰氏阳性和革兰氏阴性菌（包括假单胞菌）的经验性抗生素治疗。腹腔注射是首选的给药途径。预防真菌性腹膜炎最好使用口服制霉菌素。一旦获得 PD 流出液革兰氏染色或培养以及药敏试验结果，可根据结果调整抗生素治疗。ISPD 的最新建议中详细描述了每个抗生素的剂量。抗生素治疗持续时间通常为 2-3 周，取决于所确定的特定病原体。
3. 对于难治性、复发性或真菌性腹膜炎，建议拔管和临时血液透析支持。在有些病人中，在腹膜炎完全消退后可插入新的 PD 导管。对于难治性出口部位或隧道感染，也应考虑移除 PD 导管。
4. 临床实践有所改善后，全世界 PD 相关腹膜炎的发生率有下降趋势，支持使用 PD 作为一线的透析方式。
图 1 腹膜透析相关性腹膜炎的治疗流程
