2019 年 10 月的 CJASN 杂志上发表了一篇有关肾病综合征（NS）患者预防性抗凝的综述，我们一起来学习一下其中的要点。
血栓风险增加是 NS 一项已知的风险。发病率报道不一，深静脉血栓（大约 15%）、肺静脉栓塞（10%-30%）、深静脉血栓（25%-37%）。NS 的高凝状态被认为是由于肾小球抗凝物质（抗凝血酶Ⅲ）丢失、肝脏促凝血物质合成增加（纤维蛋白原、因子Ⅴ、因子Ⅷ）、血小板活化和聚集性增加、纤溶活性降低和肾脏局部凝血激活所导致。但是目前还不清楚哪些 NS 患者需要预防性抗凝。
有些原发性肾小球疾病（如：膜性肾病 MN、微小病变病 MCD 和局灶节段性肾小球硬化症 FSGS）和有些继发性肾小球疾病（膜增生性肾小球肾炎、伴狼疮抗凝物的膜型狼疮性肾炎、淀粉样变、伴肉芽肿的多血管炎、白塞综合征）与其它肾小球疾病相比，静脉血栓事件的风险较高。MN 患者发生静脉血栓栓塞的风险最高，但风险增加的原因不清楚，抗磷脂酶 A2 受体抗体目前还没有明确的作用。大多数血栓栓塞事件发生在诊断 NS 的 6 个月之内。儿童 NS 患者较成人更少发生血栓栓塞事件，因此本篇综述聚焦于成人原发性 NS 患者。
NS 患者动脉和静脉血栓栓塞风险都增加。一项纳入了 298 名原发性和继发性 NS 患者的研究发现：在过去 10 年里，NS 患者静脉和动脉血栓栓塞的发生率是普通人群的 8 倍。静脉血栓栓塞事件的年发生率是 1.02%，在观察的前 6 个月明显增加（9.85%）。静脉血栓栓塞的风险与蛋白尿/血清白蛋白比值强烈相关。动脉血栓栓塞的年发生率为 1.48%，也是在观察的前 6 个月明显增加（5.52%）。糖尿病（7.08% vs 0.82% 在非糖尿病人群中）、性别、高血压、吸烟、既往动脉血栓栓塞事件和 eGFR 是动脉血栓栓塞的最佳预测因子。动脉血栓栓塞的风险与蛋白尿、血清白蛋白或蛋白尿/血白蛋白比值无关。
低白蛋白血症反映了 NS 的严重程度，通常认为与静脉血栓栓塞风险强烈相关。在一项纳入 898 名 MN 患者的队列中，与血清白蛋白水平 ≥ 2.8 g/dl 相比，血清白蛋白水平<2.8 g/dl 与静脉血栓栓塞风险增加 2.5 倍有关。血清白蛋白水平每降低 1 g/dl 就会导致静脉血栓栓塞风险增加 2.13 倍。在有些研究中，则发现大量蛋白尿较血清白蛋白是静脉血栓栓塞事件一个更显著的预测因子。在有或没有血栓栓塞事件的 NS 患者中都发现存在低血浆抗凝血酶Ⅲ水平，但其在预测血栓风险方面的作用还不清楚。
血栓栓塞事件是 NS 患者发病和死亡一个可预防的原因，然而预防性抗凝并不是普遍的。
2012 年 KGIDO 临床实践指南-肾小球肾炎部分建议：如果 MN 患者的血清白蛋白水平<2.0 -2.5 g/dl，伴有血栓形成额外的危险因素（如：蛋白尿>10 g/d、BMI>35 kg/m2、有遗传易感性的血栓栓塞家族史、充血性心衰纽约心脏协会制定的心功能分级：Ⅲ级和Ⅳ级、近期腹部或骨科手术史、长期制动），应该考虑抗凝治疗。[低水平的证据 (2C 级别)]。
预防性抗凝的禁忌症包括：不能配合的患者、出血性疾病、既往消化道出血史、易出血的中枢神经系统损伤、影响华法林代谢或疗效的遗传性异常。KDIGO 没有提到的另一个风险是发生抗凝剂相关性肾病。将来 KDIGO 指南可能会修订这些建议，但是没有前瞻性的随机试验来研究预防性抗凝。
Lee 等人在 898 名 MN 患者中构建了一个有关预防性抗凝的 Markov 模型。华法林预防静脉血栓栓塞事件的获益与风险相权衡是基于血清白蛋白的水平。(http://www.med.unc.edu/ gntools/gntools-team.html)。根据房颤研究中抗凝和危险因素的研究结果（将严重的肾脏病、既往出血史、高血压、高龄和贫血作为预测患者出血风险的临床特征）将患者的出血风险被分为低危、中危和高危。
当血清白蛋白水平<3 g/dl 和<2 g/dl 时，出血风险低危患者计算的获益/风险比值分别是 4.5:1 和 13.1:1。这提示在血清白蛋白水平<3 g/dl 的患者中抗凝就有获益。当血清白蛋白水平<2 g/dl 时，出血风险中危患者计算的获益/风险比值是 5:1。出血高风险患者未能从抗凝治疗中获益，即使血清白蛋白水平<2 g/dl。
很少有研究报道接受预防性抗凝治疗的 NS 患者的结局。Kelddal 等人回顾性研究了 79 名不伴糖尿病的 NS 患者（35 名 MCD 患者、19 名 MN 患者、7 名 FSGS 患者）的抗凝治疗。这是唯一一项比较华法林或低分子肝素抗凝与未抗凝对照组疗效的研究。两个参与的中心启动预防性抗凝治疗的低蛋白血症水平不同。
该研究发现：35 名未抗凝治疗的患者中发生 4 例血栓事件，而 44 名接受抗凝治疗的患者中无血栓事件发生。接受抗凝治疗的患者血清白蛋白水平显著较低（1.5 g/dl vs 2.0 g/dl），这组患者更容易形成血栓栓塞。作者认为尤其是血清白蛋白水平<2.0 g/dl 的患者抗凝治疗的可能获益。而同时使用阿司匹林和抗凝剂的患者则要谨慎使用。
Medjeral-Thomas 等人回顾性研究了使用抗凝剂的方案，共 143 名患者，58 名原发性 MN 患者、45 名 MCD 患者和 40 名 FSGS 患者，历时 5 年。血清血白蛋白水平<2.0 mg/dl 的患者接受低分子肝素预防性抗凝，可以换为小剂量华法林，INR 靶目标值 1.5-2.5。血清白蛋白水平 2.0-3.0 g/dl 的患者接受 75 mg/d 阿司匹林治疗。结果发现：预防性抗凝治疗>1 周的患者中无静脉血栓栓塞事件发生，而 2 例使用阿司匹林和 1 例使用低分子肝素的患者出现较大的出血事件。
阿司匹林预防性抗凝的作用还不清楚。与以上成功的报道相反，46%MN 患者在服用抗血小板制剂的同时仍然发生静脉血栓栓塞。直接口服抗凝剂在 NS 患者中预防性抗凝使用也有病例报道，但是目前经验有限。
总结
NS 中动脉和静脉血栓栓塞的风险均增加，并且随着严重的低白蛋白水平而进一步增加，尤其是在 MN 患者中。如果预测出血风险低，血清白蛋白水平在 2.0-2.5 g/dl 之间的 MN 患者在早期诊断后就开始预防性抗凝治疗是合理的。对于出血风险高的患者，应谨慎避免抗凝。出血中危风险的患者，血清白蛋白水平<2.0 g/dl 的患者予以预防性抗凝是合理的。
在血清白蛋白水平较高而动脉或静脉血栓栓塞高风险的患者中，阿司匹林可以是替代品。尽管血栓栓塞事件比 MN 少，但是在前文列出的其它高风险肾小球疾病中也可以预防性抗凝治疗。制动、肥胖、恶性肿瘤、近期手术、妊娠、药物、中央静脉导管等因素会进一步增加静脉血栓栓塞事件的风险，可以倾向性降低预防性抗凝治疗的门槛。持续抗凝治疗的评估将取决于低蛋白血症的持续严重程度以及上述因素是否存在。
