特发性肾病综合征(INS)是儿童最常见的肾小球疾病,由于肾小球滤过屏障异常出现严重的蛋白尿,其发病机理仍然尚未明确,家族性 INS 可能存在基因异常,大部分激素敏感性 INS 则是由于免疫异常产生一些未被证实的循环中的可溶性因子所引起的。利妥昔单抗(RTX)是一种嵌合人鼠的抗 CD20 抗体,可在前体 B 细胞、正常 B 细胞和大部分 B 细胞淋巴瘤细胞表面表达,RTX 常被用来治疗循环抗体导致的肾小球疾病,如 INS 和 ANCA 相关性血管炎。
RTX 为 INS 的治疗带来了福音,但没有用来预测 RTX 治疗后疾病缓解的生物学标志物,其具体机制仍然需要深入研究。意大利的 Manuela Colucci 博士等在 2016 年 JASN 杂志上发表了相关文章,旨在确认不同 B 细胞亚类重建和 T 细胞稳态修饰是否能够预测反复复发性肾病综合征(FRNS)和激素依赖性肾病综合征(SDNS)在 RTX 治疗之后的复发情况。
本研究通过对共 28 例儿童 FRNS 和 SDNS 患者进行回顾性分析,流式分析 RTX 治疗前后 B 细胞和 T 细胞亚类的变化。通过基线比较发现,NS 患者过渡型和成熟 B 细胞的中位百分比低于年龄匹配的健康对照,RTX 输注 2~7 天后,24 例出现总的 B 细胞的耗尽,另外 4 例患者进行第二次 RTX 治疗,1 个月后所有患者 B 细胞亚类耗尽。
RTX 治疗平均 6 月后,B 细胞按照过渡型 B 细胞、成熟 B 细胞、记忆 B 细胞的顺序再次出现,1 年的随访后发现大部分患者成熟 B 细胞恢复,然而记忆 B 细胞仍然减少,总的 T 细胞数目不改变,而 CD4+/CD8+T 细胞比值升高。基线的 B 细胞和 T 细胞亚类水平和复发风险无明显相关。
14 例患者在 RTX 治疗 24 月内复发,复发和未复发患者临床资料和细胞计数未见差异,使用单变量 Cox 回归分析发现记忆 B 细胞重建、免疫抑制剂的使用种类和他克莫司的剂量在 RTX 治疗后随访 4 月发现与复发相关,多变量分析提示记忆 B 细胞重建与复发相关, ROC(受试者工作特征曲线)分析记忆 B 细胞重建、免疫抑制剂的使用能够减少复发,因此利妥昔单抗治疗后评估记忆 B 细胞重建能够有效预测肾病综合征复发。
本研究虽是单中心小样本研究,但由于规范的治疗与监测,并且进行 24 个月观察评估复发情况,能够看出 B 细胞亚类重建在 RTX 治疗 INS 中扮演的作用。