膜性肾病的治疗迈入 PLA2R 时代

2018-06-28 21:30 来源:丁香园 作者:kidney1234567
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M 型磷脂酶 A2 受体(PLA2R)是原发性膜性肾病(MN)的主要靶抗原,约占 75%~80%。仅小部分原发性 MN 由其他抗原(如血小板反应蛋白 1 型结构域 7A)所致。检测肾活检标本中的 PLA2R 抗原和血清中的抗 PLA2R 抗体为大部分 MN 患者提供了更精确的命名。我们不再使用「特发性」或「原发性」MN,取而代之的是将患者分为 PLA2R 阳性或 PLA2R 阴性。PLA2R 不仅对 MN 进行了重新分类和定义,还改变了患者的治疗方式。

来自哥伦比亚大学的 Andrew S. Bomback 博士结合三个具体的病例就 MN 患者中使用 PLA2R 检测的三种用途:(1)对 MN 进行无创性的诊断;(2)区分原发性和继发性 MN;(3)指导治疗,决定是否使用免疫抑制剂;做了逐一介绍。文章发表于近期的 CJASN 杂志上。

病例一 使用血清抗 PLA2R 抗体无创性的诊断 MN

一位 49 岁的白人男性,在左侧背痛检查时发现尿中有血尿和蛋白尿。他因下肢浮肿就诊于当地医院,下肢多普勒超声未发现深静脉血栓形成,但是 CT 扫描发现左肾静脉血栓形成。于是开始使用口服抗凝药。实验室检查提示:血清肌酐 1.24 mg/dl,血清白蛋白 2.9 g/dl,总胆固醇 453 mg/dl,尿蛋白/肌酐比值(ACR)5200 mg/g,乙肝病毒和丙肝病毒检测阴性,ANA、RF 和补体 C3、C4 均正常。因肾病综合征是否需要行肾活检被转诊至肾脏专科。

基于他的年龄、种族和肾静脉血栓形成,考虑最可能的病因是原发性 MN。在血清抗 PLA2R 抗体检测尚未开展之前,肾脏科医生对此患者的治疗有两种选择:进行高风险的肾活检或者基于经验进行诊断和治疗。对此患者,现在我们有第三种选择:检测血清抗 PLA2R 抗体。因为阳性结果可以证实 MN 的诊断,血清抗 PLA2R 抗体对原发性 MN 诊断的特异性>99%。

更为两难的情况是血清抗 PLA2R 抗体结果回报阴性。如果出现这种情况,他仍然有 20%~25% 的机会是原发性 MN,因为血清抗 PLA2R 抗体检测的敏感性是 75%~80%,取决于检测方法是单独化验血清标本还是联合免疫荧光(IF)染色对肾活检标本进行检测。经过讨论,我们决定如果他的抗体结果回报是阴性就进行肾活检。

血清抗 PLA2R 抗体结果回报滴度 1:160 阳性,开始接受激素和环孢霉素隔月交替使用。在完成 6 个月这一方案的治疗后,实验室检查结果显示临床完全缓解:血清肌酐 1.01 mg/dl,白蛋白 4.1 g/dll,总胆固醇 175 mg/dl,尿蛋白/肌酐比值(ACR)225 mg/g。免疫学也达到缓解,抗 PLA2R 抗体滴度阴性。

这个病例强调了检测血清抗 PLA2R 抗体可作为诊断 MN 的一种无创性方法。该方法仅适合于肾活检高风险或有禁忌症的患者,因为从肾活检标本中我们还能获得重要的预后信息,而不仅仅是明确诊断。

病例二 使用 PLA2R 检测区分原发性和继发性 MN

一位 71 岁的老年女性因肾病综合征就诊。肾活检结果证实是 MN。她既往有 20 包/年的吸烟史,近期的胸部 CT 平扫显示两个肺部小结节(≤ 5 mm),建议 6 个月后复查。肾脏科医生担心肺部恶性肿瘤是 MN 的继发性病因,又复查了胸部 CT,结节大小或外观没有变化。肺部的 PET-CT 未能给出明确的结论,肠镜检查发现多个息肉。由于位置原因,肺部的结节只能通过开放性手术才能取到活检。

患者被转诊至我处寻求第二方意见。目前在肾活检标本中检测 PLA2R 的方法是在冰冻切片上使用间接 IF 法,但对存档的活检标本进行这样的检测是不可行的。于是我们检测了她的血清抗 PLA2R 抗体,结果回报是滴度 1:40 阳性。因此,该患者被诊断为原发性 MN,常规随访肺结节,在影像学指导下进行了肺活检。

在治疗新诊断的 MN 患者中,第一步便是判断是原发性还是继发性的,因为这一区别会推动治疗的决策。具体地,继发性 MN(与恶性肿瘤、狼疮或乙肝有关的 MN)在潜在的原发病成功治疗后会得到缓解。该患者继发性 MN 最可能是由于恶性肿瘤引起,因为她有多年的吸烟史基础和高龄。

在 ≥ 65 岁的 MN 患者中,约 25% 被发现有实体肿瘤,绝大部分在 MN 诊断的 1 年内被检测到,有些则是隐匿的。血清抗 PLA2R 抗体对原发性 MN 诊断的特异性>99% 使得鉴别疾病类型变为可能,因为假阳性结果会导致恶性肿瘤的漏诊,以及不合适的使用免疫抑制剂。在肾活检证实 MN 但临床未怀疑继发性病因的患者中,与抗 PLA2R 抗体检测阴性的患者相比,抗 PLA2R 抗体阳性与恶性肿瘤风险降低 92% 有关。

在大部分 MN 患者中,肾活检之前的血清学检查(如 ANA、乙肝和丙肝病毒抗体)和影像学检查(如胸片)已经常规排除了一些继发性疾病。肾活检标本中同样也有一些形态学的特点支持继发性 MN,包括:IF 中 C1q 染色阳性,IgG 亚型主要是 IgG1~3(而不是 IgG4),出现系膜区和内皮下免疫复合物沉积。

虽然 25% 的「原发性」MN 患者血清抗 PLA2R 抗体检测可能为阴性,但肾活检抗原联合血清抗体检测能提高确诊率。血清和肾活检标本 PLA2R 均为阴性的新发 MN 患者应考虑继发性 MN,应致力于寻找潜在的病因。

病例三 使用血清抗 PLA2R 抗体检测指导治疗决策

一位 20 岁的年轻女性因眼睑和下肢浮肿以及体重增加 6 个月入院。尿液分析显示:蛋白 3+。实验室检查提示血清肌酐 0.4 mg/dl,血清白蛋白 2.1 g/dl,总胆固醇 263 mg/dl,24 h 尿蛋白定量 4300 mg/d。狼疮、肝炎和 HIV 检测均为阴性。肾活检结果提示 MN 伴免疫荧光 PLA2R 染色阳性。考虑到 6 个月外周水肿的病程和显著的低蛋白血症,肾脏科医生建议予以他克莫司治疗。患者寻求第二方意见来诊。

血清抗 PLA2R 抗体滴度回报 1:640 阳性。在肾活检标本免疫荧光 PLA2R 染色阳性的患者中,测定血清抗 PLA2R 抗体仍然有用。首先,血清抗 PLA2R 抗体水平低或阴性的患者获得自发缓解的几率最大,低水平滴度的患者自发缓解率约为 40%,阴性者则可达到 80%。其次,和这位患者一样,那些血清抗 PLA2R 抗体水平中~高度增高的患者可通过连续监测抗 PLA2R 抗体水平来评估免疫缓解情况(见图 1)。

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图 1 PLA2R 检测在 MN 诊断和治疗中的作用

由于对抗体滴度的高低并没有统一的定义,最可靠的方法是使用抗体滴度的血清学变化而不是绝对值。在疾病早期检测血清抗 PLA2R 抗体滴度可以取代传统的 24 h 尿蛋白检测。血清抗 PLA2R 抗体检测使医生能够监测免疫学缓解,平均早于临床缓解 3~6 个月。

给予该患者赖诺普利、阿托伐他汀和呋塞米缓解水肿。3 个月后实验室复查结果显示血肌酐稳定(0.3 mg/dl),蛋白尿增多(5900 mg/d),低蛋白血症(2.0 g/dl)和高胆固醇血症(266 mg/dl)没有变化。因为临床没有缓解并且蛋白尿增多,起病症状>9 个月,基于蛋白尿的传统治疗 MN 的流程将提示开始免疫抑制治疗。

但是,她的血清抗 PLA2R 抗体滴度回报为 1:320 阳性,是之前水平的一半。于是她继续使用传统的治疗,期待临床缓解会发生在免疫缓解之后。6 个月后患者血清抗 PLA2R 抗体滴度继续下降至 1:160 和 1:80 阳性,相应地,蛋白尿水平也有所下降(降至<2000 mg/d),低蛋白血症也有所改善(血清白蛋白升至 3.1 g/dl)。继续监测该患者的血清抗 PLA2R 抗体滴度。

总结

之前抗体阳性的患者达到抗体转阴是治疗中重要的标准,因为治疗结束时抗体的状态可以预测长期结局。临床缓解的患者中如果出现血清抗 PLA2R 抗体滴度升高则提示即将发生复发,应该加强医生对这一事件的监督。PLA2R 检测已成为 MN 诊断中的标准之一,也必将成为长期治疗 MN 患者的一项重要工具。

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编辑: 徐德宇

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