M 型磷脂酶 A2 受体（PLA2R）是原发性膜性肾病（MN）的主要靶抗原，约占 75%～80%。仅小部分原发性 MN 由其他抗原（如血小板反应蛋白 1 型结构域 7A）所致。检测肾活检标本中的 PLA2R 抗原和血清中的抗 PLA2R 抗体为大部分 MN 患者提供了更精确的命名。我们不再使用「特发性」或「原发性」MN，取而代之的是将患者分为 PLA2R 阳性或 PLA2R 阴性。PLA2R 不仅对 MN 进行了重新分类和定义，还改变了患者的治疗方式。
来自哥伦比亚大学的 Andrew S. Bomback 博士结合三个具体的病例就 MN 患者中使用 PLA2R 检测的三种用途：（1）对 MN 进行无创性的诊断；（2）区分原发性和继发性 MN；（3）指导治疗，决定是否使用免疫抑制剂；做了逐一介绍。文章发表于近期的 CJASN 杂志上。
病例一 使用血清抗 PLA2R 抗体无创性的诊断 MN
一位 49 岁的白人男性，在左侧背痛检查时发现尿中有血尿和蛋白尿。他因下肢浮肿就诊于当地医院，下肢多普勒超声未发现深静脉血栓形成，但是 CT 扫描发现左肾静脉血栓形成。于是开始使用口服抗凝药。实验室检查提示：血清肌酐 1.24 mg/dl，血清白蛋白 2.9 g/dl，总胆固醇 453 mg/dl，尿蛋白/肌酐比值（ACR）5200 mg/g，乙肝病毒和丙肝病毒检测阴性，ANA、RF 和补体 C3、C4 均正常。因肾病综合征是否需要行肾活检被转诊至肾脏专科。
基于他的年龄、种族和肾静脉血栓形成，考虑最可能的病因是原发性 MN。在血清抗 PLA2R 抗体检测尚未开展之前，肾脏科医生对此患者的治疗有两种选择：进行高风险的肾活检或者基于经验进行诊断和治疗。对此患者，现在我们有第三种选择：检测血清抗 PLA2R 抗体。因为阳性结果可以证实 MN 的诊断，血清抗 PLA2R 抗体对原发性 MN 诊断的特异性>99%。
更为两难的情况是血清抗 PLA2R 抗体结果回报阴性。如果出现这种情况，他仍然有 20%～25% 的机会是原发性 MN，因为血清抗 PLA2R 抗体检测的敏感性是 75%～80%，取决于检测方法是单独化验血清标本还是联合免疫荧光（IF）染色对肾活检标本进行检测。经过讨论，我们决定如果他的抗体结果回报是阴性就进行肾活检。
血清抗 PLA2R 抗体结果回报滴度 1:160 阳性，开始接受激素和环孢霉素隔月交替使用。在完成 6 个月这一方案的治疗后，实验室检查结果显示临床完全缓解：血清肌酐 1.01 mg/dl，白蛋白 4.1 g/dll，总胆固醇 175 mg/dl，尿蛋白/肌酐比值（ACR）225 mg/g。免疫学也达到缓解，抗 PLA2R 抗体滴度阴性。
这个病例强调了检测血清抗 PLA2R 抗体可作为诊断 MN 的一种无创性方法。该方法仅适合于肾活检高风险或有禁忌症的患者，因为从肾活检标本中我们还能获得重要的预后信息，而不仅仅是明确诊断。
病例二 使用 PLA2R 检测区分原发性和继发性 MN
一位 71 岁的老年女性因肾病综合征就诊。肾活检结果证实是 MN。她既往有 20 包/年的吸烟史，近期的胸部 CT 平扫显示两个肺部小结节（≤ 5 mm），建议 6 个月后复查。肾脏科医生担心肺部恶性肿瘤是 MN 的继发性病因，又复查了胸部 CT，结节大小或外观没有变化。肺部的 PET-CT 未能给出明确的结论，肠镜检查发现多个息肉。由于位置原因，肺部的结节只能通过开放性手术才能取到活检。
患者被转诊至我处寻求第二方意见。目前在肾活检标本中检测 PLA2R 的方法是在冰冻切片上使用间接 IF 法，但对存档的活检标本进行这样的检测是不可行的。于是我们检测了她的血清抗 PLA2R 抗体，结果回报是滴度 1:40 阳性。因此，该患者被诊断为原发性 MN，常规随访肺结节，在影像学指导下进行了肺活检。
在治疗新诊断的 MN 患者中，第一步便是判断是原发性还是继发性的，因为这一区别会推动治疗的决策。具体地，继发性 MN（与恶性肿瘤、狼疮或乙肝有关的 MN）在潜在的原发病成功治疗后会得到缓解。该患者继发性 MN 最可能是由于恶性肿瘤引起，因为她有多年的吸烟史基础和高龄。
在 ≥ 65 岁的 MN 患者中，约 25% 被发现有实体肿瘤，绝大部分在 MN 诊断的 1 年内被检测到，有些则是隐匿的。血清抗 PLA2R 抗体对原发性 MN 诊断的特异性>99% 使得鉴别疾病类型变为可能，因为假阳性结果会导致恶性肿瘤的漏诊，以及不合适的使用免疫抑制剂。在肾活检证实 MN 但临床未怀疑继发性病因的患者中，与抗 PLA2R 抗体检测阴性的患者相比，抗 PLA2R 抗体阳性与恶性肿瘤风险降低 92% 有关。
在大部分 MN 患者中，肾活检之前的血清学检查（如 ANA、乙肝和丙肝病毒抗体）和影像学检查（如胸片）已经常规排除了一些继发性疾病。肾活检标本中同样也有一些形态学的特点支持继发性 MN，包括：IF 中 C1q 染色阳性，IgG 亚型主要是 IgG1～3（而不是 IgG4），出现系膜区和内皮下免疫复合物沉积。
虽然 25% 的「原发性」MN 患者血清抗 PLA2R 抗体检测可能为阴性，但肾活检抗原联合血清抗体检测能提高确诊率。血清和肾活检标本 PLA2R 均为阴性的新发 MN 患者应考虑继发性 MN，应致力于寻找潜在的病因。
病例三 使用血清抗 PLA2R 抗体检测指导治疗决策
一位 20 岁的年轻女性因眼睑和下肢浮肿以及体重增加 6 个月入院。尿液分析显示：蛋白 3+。实验室检查提示血清肌酐 0.4 mg/dl，血清白蛋白 2.1 g/dl，总胆固醇 263 mg/dl，24 h 尿蛋白定量 4300 mg/d。狼疮、肝炎和 HIV 检测均为阴性。肾活检结果提示 MN 伴免疫荧光 PLA2R 染色阳性。考虑到 6 个月外周水肿的病程和显著的低蛋白血症，肾脏科医生建议予以他克莫司治疗。患者寻求第二方意见来诊。
血清抗 PLA2R 抗体滴度回报 1:640 阳性。在肾活检标本免疫荧光 PLA2R 染色阳性的患者中，测定血清抗 PLA2R 抗体仍然有用。首先，血清抗 PLA2R 抗体水平低或阴性的患者获得自发缓解的几率最大，低水平滴度的患者自发缓解率约为 40%，阴性者则可达到 80%。其次，和这位患者一样，那些血清抗 PLA2R 抗体水平中～高度增高的患者可通过连续监测抗 PLA2R 抗体水平来评估免疫缓解情况（见图 1）。
图 1 PLA2R 检测在 MN 诊断和治疗中的作用
由于对抗体滴度的高低并没有统一的定义，最可靠的方法是使用抗体滴度的血清学变化而不是绝对值。在疾病早期检测血清抗 PLA2R 抗体滴度可以取代传统的 24 h 尿蛋白检测。血清抗 PLA2R 抗体检测使医生能够监测免疫学缓解，平均早于临床缓解 3～6 个月。
给予该患者赖诺普利、阿托伐他汀和呋塞米缓解水肿。3 个月后实验室复查结果显示血肌酐稳定（0.3 mg/dl），蛋白尿增多（5900 mg/d），低蛋白血症（2.0 g/dl）和高胆固醇血症（266 mg/dl）没有变化。因为临床没有缓解并且蛋白尿增多，起病症状>9 个月，基于蛋白尿的传统治疗 MN 的流程将提示开始免疫抑制治疗。
但是，她的血清抗 PLA2R 抗体滴度回报为 1：320 阳性，是之前水平的一半。于是她继续使用传统的治疗，期待临床缓解会发生在免疫缓解之后。6 个月后患者血清抗 PLA2R 抗体滴度继续下降至 1:160 和 1：80 阳性，相应地，蛋白尿水平也有所下降（降至<2000 mg/d），低蛋白血症也有所改善（血清白蛋白升至 3.1 g/dl）。继续监测该患者的血清抗 PLA2R 抗体滴度。
总结
之前抗体阳性的患者达到抗体转阴是治疗中重要的标准，因为治疗结束时抗体的状态可以预测长期结局。临床缓解的患者中如果出现血清抗 PLA2R 抗体滴度升高则提示即将发生复发，应该加强医生对这一事件的监督。PLA2R 检测已成为 MN 诊断中的标准之一，也必将成为长期治疗 MN 患者的一项重要工具。
