妊娠相关肾脏病（三）

不典型溶血尿毒综合征（aHUS）

aHUS 以补体激活失控导致微血管病性溶血性贫血、血小板减少及肾功能降低为特征。和经典 HUS 由腹泻导致不一样，aHUS 是由补体替代途径激活所致，而怀孕就是导致 aHUS 最常见的情况之一，很多孕妇都会有这样的情况，尤其是产后这个阶段。一个回顾性的队列分析了 100 例 aHUS，有 21 例女性的 aHUS 是和妊娠相关的，其中 18 例伴有补体的异常。这些患者更易流产及出现先兆子痫，最终的随访中有 76% 进展至终末期肾病（ESRD）。

妊娠相关的 aHUS 诊断比较困难。有好几种情况下都会出现 AKI、微血管病性溶贫及血小板减少：aHUS、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、伴有 HELLP 综合征的严重先兆子痫。TTP 多见孕后期，而 aHUS 多见于产后。一旦拟诊这些疾病，就需要在等待 ADAMTS13（vWF 因子裂解酶）活性（TTP 时<10%）的同时立即准备行血浆置换。如果 ADAMTS13 活性正常，那么就需要考虑 aHUS，此时应该给与依库珠单抗。在依库珠单抗出现之前，这种情况下的发病率及死亡率均非常高，预后极差。目前仅有部分病例报告使用依库珠单抗治疗妊娠相关的 aHUS，均有不错的疗效。最近一个 22 例妊娠相关 aHUS 的回顾性队列研究发现 16 例发生于初次妊娠，有 9 例在发病时需要透析，17 例患者进行血浆置换但仅有 3 例肾功能有好转，而在 10 例接受依库珠单抗的患者均有不错的预后。从中可见，依库珠单抗是治疗妊娠相关 aHUS 的首选。

最近的研究发现，编码补体调节蛋白的基因突变可能会增加其他疾病（如 SLE 和/或抗心磷脂抗体）罹患先兆子痫的风险。一个小型的观察队列发现，在 11 个 HELLP 综合征中，有 4 位患者存在补体系统的异常。目前这方面的研究方兴未艾。

IgA 肾病

IgA 肾病的诊断年龄一般在 20～30 岁，这也正是女性生育的时间段。已有一些研究评估了 IgA 女性妊娠的风险，总体而言，尽管大多数纳入研究的女性都有轻度肾脏异常（CKD 1 期和 2 期），妊娠并不影响远期肾功能。一个归纳了 4 个评估 IgA 女性妊娠结局的系统回顾表明，妊娠并未增加肾脏不良事件的风险（不良事件定义为血肌酐倍增，GFR 降低 50%，或 ESRD），但却有较高的妊娠并发症，包括流产、早产、低体重出生儿和先兆子痫/子痫。最新的研究也表明，虽然 IgA 患者妊娠并未增加肾脏不良事件的发生，但是在有高血压、基础 GFR < 60 ml/min/1.73m² 或蛋白尿> 1 g/d 时，肾脏疾病进展风险很高。

大部分病情稳定的轻型或者缓慢发展的 IgA 肾病患者并不需要免疫抑制剂。对绝大多数患者而言，在怀孕前，应该停用 ACEI；在发现怀孕后的第一时间需要审视免疫抑制剂的使用，必要时更换为孕期安全的种类，如果病情需要的话，糖皮质激素可以用于孕期的免疫抑制治疗。

糖尿病肾病

糖尿病肾病以缓慢进展、高血压、白蛋白尿及 GFR 降低为特征。1 型糖尿病孕妇中有大约 6% 为糖尿病肾病，而育龄期出现 2 型糖尿病及相关肾脏疾病并不常见。和其他肾小球肾炎类似，1 型糖尿病女性的妊娠并发症风险和怀孕前肾功能降低的程度有关。血肌酐> 124umol/L 的女性出现肾功能恶化及 ESRD 的风险最高。

ACEI/ARB 在怀孕期间禁用，但是在怀孕前使用 3～6 个月具有肾脏保护作用。如果不使用 RAS 阻断剂，糖尿病肾病的患者在妊娠的生理条件下会出现白蛋白尿增多。在一项 12 个怀孕前尿白蛋白中度升高（尿白蛋白定量 30 ～ 300 mg/d）的孕妇中，怀孕后尿白蛋白含量平均增加 7 倍，部分患者甚至超过 3 g/d，所有患者的蛋白尿在产后 12 周恢复为基线值。孕期尿白蛋白的这种增加给未伴其他严重表现（如严重升高的血压，血小板减少，神经系统症状等）的先兆子痫诊断带来了极大困惑。1 型糖尿病孕妇，无论基线蛋白尿的多少，均具有较高的先兆子痫风险，部分研究中糖尿病肾病的孕妇有三分之二会发展成先兆子痫。现有数据不能证明阿司匹林能降低 1 型糖尿病孕妇的先兆子痫风险，但仍因理论上存在的获益及低不良风险而被认为可以用来预防先兆子痫。

除了先兆子痫之外，糖尿病孕妇还有其他妊娠并发症的风险，如流产、先天畸形、早产、巨大儿及围产儿死亡。产前咨询非常重要，患者可以清楚怀孕伴随的风险以及为了健康生育而采取的最佳措施。怀孕前至少强化血糖控制半年，这有助于改善预后。美国糖尿病协会推荐在谨慎预防低血糖的基础上把 HbA1C 控制在< 6.5% 水平。糖尿病在怀孕期间主要靠胰岛素治疗，在部分怀孕前就诊断为 2 型糖尿病且血糖控制良好的孕妇中，也可以继续口服降糖药，比如二甲双胍及格列本脲。

部分已经出现糖尿病视网膜病变者在怀孕期间可能会病情加重。所有的糖尿病孕妇在怀孕前均要做基本的眼科检查。在怀孕时即有中到重度视网膜病变的孕妇需要更加严密的监测，有可能在怀孕期间就需要进行治疗。这对于在妊娠初期合并高 HbA1C 的患者而言更加有意义，因为孕早期快速的血糖控制可能会导致视网膜病变加重。

考虑到糖尿病护理上的复杂性，有必要跨学科联合内分泌科、肾脏病科以及产科一起为孕期保驾护航。

肾病综合征

女性，25 岁，孕期新发现蛋白尿，7 g/d，分娩时还出现了高血压，考虑为先兆子痫。分娩后半年，蛋白尿仍超过 2 g/d，血白蛋白及血脂正常，常规血清检查未发现异常，BMI 正常，不吸烟，既往血压正常。行肾活检。

问题 3

先兆子痫时最常见的类型是？

a.  微小病变（MCD）

b.  膜性肾病（MN）

c.  局灶节段性肾小球硬化（FSGS）

d.  淀粉样变性   

孕 20 周以后，很难鉴别此时的肾病综合征是由肾脏本身疾病导致还是由先兆子痫引起。先兆子痫也可以导致大量蛋白尿，水肿以及低白蛋白血症。如果在孕 20 周之前新出现肾病综合征，可以考虑通过肾穿刺活检来判断是否需要免疫抑制治疗，此时肾活检是安全的。最近一个病例报告发现肾病综合征平均在 18 周出现（共观察了 19 名孕期出现肾病综合征的孕妇），8 例行肾活检，6 例因此改变了治疗方案，在总共 26 次妊娠周期中，7 次出现先兆子痫，6 次出现 AKI，2 次胎膜早破，3 次蜂窝织炎，14 个低体重出生儿（< 2500 g），8 例需要入住新生儿 ICU。

在出现大量蛋白尿以及低白蛋白血症（< 20 g/L ）的时候，血栓和栓塞的风险急剧升高，此时强烈建议抗凝治疗。（图 3）

图 3：左侧肾静脉血栓

年轻女性，HIV 相关性肾病，分娩时有大量蛋白尿（11 g/d），产后 5 周出现急性左侧肾静脉血栓。

FSGS 可以是原发性或者继发性。鉴别如表 4。糖皮质激素和/或钙调磷酸酶抑制剂可安全用于妊娠期间原发性 FSGS 的治疗。

表 4：原发性和继发性 FSGS 的鉴别                                                                             

MCD 也是肾病综合征的常见类型，但是孕期少见。孕期 MCD 的治疗主要是糖皮质激素及降压治疗。必要时给与利尿剂，但是如果利尿过度，会导致血容量不足，先兆子痫时甚至会加重全身血管收缩，导致胎盘灌注不足。尽管低盐饮食似乎不能防止先兆子痫，但是笔者还是推荐肾病综合征孕妇限水限盐。和 FSGS 类似的是，先前存在的 MCD 必须在临床缓解后方可怀孕。复发但仍有怀孕需求的女性，可以给与硫唑嘌呤或者钙调磷酸酶抑制剂，这二个药在孕期是安全的。

育龄期女性的膜性肾病大多是继发于其他疾病，如 SLE、药物（特别是非甾体类抗炎药或生物制剂）、乙肝或丙肝病毒感染、梅毒或者更少见的恶性疾病，也有部分为原发性。此时治疗是一个棘手的问题，因为常用的 ACEI/ARB、降脂药、华法林以及环磷酰胺都不能用于孕妇，只有糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂可选。 

慢性肾脏病（CKD）

相比较于无 CKD 孕妇而言，有 CKD 的产妇其母体及胎儿的不良事件均增加，包括先兆子痫、早产、低体重出生儿以及全因死亡率（见表 5）。晚期 CKD 还可能会出现肾功能的恶化。Jones 等在 67 名血肌酐 ≥ 124umol/L 的孕妇中（共 82 次妊娠），发现有半数（51%）的 GFR 没有变化，但是产后半年有 31% 的孕妇出现肾功能降低。怀孕前血肌酐> 177umol/L 者特别容易发生妊娠相关的肾功能恶化。

表 5：CKD 孕妇围产期的不良结局                                                                                                              

2015 年有一篇 meta 分析评估了妊娠和肾脏疾病之间的相互影响。共分析了 23 个观察性研究，506340 例孕次，均为 CKD 孕妇，排除了 SLE、遗传性肾脏病、肾移植、ESRD、AKI 及孤立肾。研究发现 CKD 孕妇更容易发展成先兆子痫、早产、小于胎龄儿及妊娠失败（包括死胎、胎儿及新生儿死亡）。研究的次要目标是分析怀孕对 CKD 的影响，在 1268 例患者中共发生了 216 例肾脏不良事件（定义为血肌酐倍增，eGFR 或肌酐清除率下降 50%，或 ESRD），大部分孕妇仅为轻度的 CKD，血肌酐水平接近正常，蛋白尿有中等程度的增加。

考虑到这些风险，CKD 女性在怀孕前应尽可能请高危产科、肾病科医师进行病情评估，就妊娠风险和疾病进展听取充分的建议。轻型 CKD（血肌酐 < 124umol/L）的胎儿及母体预后较好，晚期 CKD（血肌酐 124 ～ 256 umol/L）的妊娠并发症高发。血肌酐 > 265umol/L 的孕妇会造成肾脏不可逆的损伤。一些基础疾病，如糖尿病、狼疮性肾炎等，也会带来额外的特异性风险。尽管生长受限、早产、小于胎龄儿等风险仍然存在，但因新生儿诊治技术的进步，过去 20 年里婴儿的存活率还是大大改善了。

终末期肾脏病（ESRD）

当一名女性已经到需要透析的阶段时，她的生育能力就会明显下降，可能会出现月经不调和/或绝经。即使这样，仍有少部分患者怀孕，特别是在透析的第一年或者是接受强化治疗的患者，如每日夜间透析者。因为月经周期的不规律，怀孕可能会延迟发现。尿液很少的患者可以通过测量血人绒毛膜促性腺激素（HCG）来诊断怀孕。ESRD 的患者即使未怀孕，HCG 也有轻度升高，而一旦出现 HCG 明显升高，每 48 ～ 72 小时翻一番，这可能就说明患者已经怀孕了。此时应该行超声进一步确诊。

最新的数据显示，接受强化透析治疗的患者，如果毒素清除足够充分，能保持接近正常的血尿素水平，那么怀孕也是可以有一个好的结局。每周透析 36 小时的目标过于理想化，实际很难达到。因此，每周透析 20 小时以上，血尿素 < 50 mg/dl，是一个可行性较高的选择。开具透析处方时，还要考虑到患者的残余肾功能。最近的一个 meta 分析系统回顾了 2000 到 2008 年间 543 名患者（574 孕次）的数据，结果发现围产期母体的死亡率非常低，仅 0.4% 。从资料来看，为了预后更好，倾向于增加透析频率和透析时间。

胎儿的结局也得到明显的改善。在高效的透析支持下，胎儿的存活率增加。但是也有一些研究发现围产期的早期死亡率仍然很高，早产的发生率高达 80%。虽然腹透和血透都可以妊娠，但是腹透患者的小于胎龄儿发生率高于血液透析（66%  vs  31%）。

肾移植

晚期肾脏病的女性一般建议在肾移植后再妊娠，因为移植之后的生育能力会得到改善，妊娠相关的并发症也会大大减少。妊娠也是一种致敏事件，可形成抗 HLA 抗体，这使得后续寻找匹配的适合肾源变得更加困难。KDIGO 指南建议肾移植之后至少 1 年之后，供肾功能稳定时再考虑怀孕的事宜。最新的研究表明，移植后 2 年再考虑怀孕能降低移植肾失功的风险。

有一些单中心的研究评估了妊娠对于移植肾的影响，但是很难从中归纳出可靠地结论，因为这些研究的方法学不一致，这些在不同的年代、研究对象、使用的免疫抑制剂以及对照组都不一样。2011 年的一篇 meta 分析荟萃了 50 个不同的研究，来了解女性肾移植之后的妊娠结局如何，共分析了 3570 名患者，超过 4700 孕次。结果发现，肾移植患者的胎儿存活率与正常人群相当（73.5% vs 66.7%），但先兆子痫（27% vs 3.8%）、妊娠糖尿病（8% vs 3.9%）及早产（45.6% vs 12.5%）的发生率明显高于正常，移植肾失功率较低（1 年时为 5.8%，5 年时为 6.9%）。

肾移植的孕妇需要产科和肾科严密的监测。免疫抑制剂应换成无妊娠毒性的药物，常用的药物包括硫唑嘌呤、他克莫司/环孢菌素，以及泼尼松。妊娠期间，他克莫司一般需要大幅增加剂量。最近的药理学研究发现，全血他克莫司浓度测定不能准确反映妊娠时游离他克莫司的水平，这意味着看上去在治疗范围内的浓度实际上仍可能会造成毒性损伤。

供肾者一样也要在妊娠期接受严密的监测。一些观察研究发现，供肾者在妊娠期间更容易出现先兆子痫。Garg 等在 2015 年的研究发现供肾者妊娠发生先兆子痫或妊娠高血压的风险增加了 2.4 倍（11% vs 5%），但未增加早产或低出生体重儿的风险。

妊娠药物安全

因有致畸作用，ACEI/ARB 类药物应该怀孕前停用，更换为妊娠安全的降压药，如甲基多巴、拉贝洛尔、硝苯地平。

在严重肾病综合征、APS，或其他易发血栓疾病时，应该给与抗凝治疗。华法林因有致畸风险而被禁用于孕妇，但是低分子肝素或普通肝素皮下注射是安全的。新型的口服抗凝药应用也越来越多，这一类药物可以通过胎盘。因为缺乏足够的数据，目前还不好对这类药物的母体及胎儿安全性下结论。

糖皮质激素仍然是许多肾小球肾炎免疫抑制治疗的首选。妊娠期使用泼尼松是安全的，母体服用的泼尼松仅有不足 10% 能通过胎盘的代谢进入胎儿体内。钙调磷酸酶抑制剂（如环孢霉素、他克莫司）有可能会导致高血压及妊娠糖尿病。大部分不良反应的数据都是从移植登记系统获取的，有少部分是从狼疮肾炎的病例报道中获得。钙调磷酸酶抑制剂没有致畸作用，孕期可安全使用。但是环磷酰胺和霉酚酸酯是有致畸作用的，一旦发现怀孕应尽快换药或在备孕期间及时更换药物，可以选择硫唑嘌呤作为霉酚酸酯的替代药物。虽然钙调磷酸酶抑制剂及硫唑嘌呤在孕期可安全使用，但这些药物还是可能会导致小于胎龄儿、早产等。利妥昔单抗（美罗华） 是一种 CD20 单抗，在孕期可用于恶性肿瘤或严重的良性血液系统疾病。尽管在孕早期使用是安全的，但是仍观察到孕晚期使用后在新生儿中出现 B 细胞耗竭。长期不良反应目前还不清楚。

总结

怀孕期间新发现肾脏疾病或原有肾脏病加重都是比较常见的情况，掌握孕期常见肾脏疾病的诊断及治疗非常重要。对于妊娠并发症有足够的清醒认识，并保持孕期全程密切监测，有助于早期发现问题，及时干预，从而改善母体及胎儿的结局。