副蛋白血症相关性肾脏病

2019 年 12 月 AJKD 杂志的核心课程继续教育版块发表了 Jonathan J. Hogan 等人联合撰写的一篇有关副蛋白相关性肾脏病的综述，特此摘取精华部分和同道们一起学习。

单克隆性球蛋白表示存在单克隆免疫球蛋白或其成分。这是由 B 细胞或浆细胞克隆所产生的。当没有内脏损伤时，这一情况被称为「意义未明的单克隆性球蛋白病（MGUS）」。MGUS 是所有多发性骨髓瘤（MM）和轻链性（AL）淀粉样变性的疾病前状态。每年的平均转化率是 1%。单克隆蛋白的大小、免疫球蛋白类型、游离轻链（FLC）变化的程度和荧光原位杂交检测到的染色体的异常会影响转化率。

MGUS 在年龄<30 岁的人群中罕见，在年龄>50 岁后发病率增加。在 50 岁人群中，男性患病率是 2%，女性患病率是 1.4%。这一数字在 80 岁人群中分别增加至 8.3% 和 6%。尽管如此，仍然不推荐在无症状的个体中筛查单克隆免疫球蛋白病。

当有指征进行筛查时，血清蛋白电泳（SPEP）是最常进行的检测。SPEP 在 MM 和 AL 型淀粉样变患者中筛查的敏感性分别是 88% 和 66%。还可以用 24 h 尿液进行蛋白电泳检测，与 SPEP 联合应用可增加检出率，但单用敏感性较低。SPEP 与血清免疫固定电泳（IFE）联用可进一步增加敏感性，在 MM 和 AL 型淀粉样变患者中敏感性可分别提高至 94% 和 74%。

如果再增加血清 FLC 检测，检出率将进一步提高。当联合使用血清 FLC 和血清 IFE 检测时，MM 和 AL 型淀粉样变的患者中单克隆球蛋白的检出率分别是 100% 和 96%。尿液 FLC 检测也可以做，但是个体间差异太大，使得结果难以解释，目前并不推荐（表-1）。

表-1 不同血清副球蛋白检测方法的敏感性

PEP 是定量检测，并不能完全显示单克隆免疫球蛋白的类型；而 IFE 能够明确单克隆免疫球蛋白的类型，但不能量化。认识这一点很重要。此外，从血清κ/λ轻链的比值来推断克隆性。比值升高提示产生κ轻链的克隆增加，而比值降低则提示产生λ轻链的克隆增加。此外，由于肾脏负责体内大部分 FLC 的清除，因此当肾功能显著降低时，FLC 的结果将会改变。由于κ FLC 受到的影响大于λ FLC，κ/λ比值的正常范围将从 0.26～1.65 转变为 0.37～3.1。

最令人激动的新的检测方法是使用质谱分析法来检测单克隆蛋白。梅奥诊所发明的这种检测方法可以确定单克隆蛋白的类型并且定量。虽然敏感性似乎优于血清 FLC，但还需要更多的数据来进行全面的比较。

单克隆蛋白的检测应该分为筛查、证实和评估疾病的治疗反应三种。如果是怀疑单克隆球蛋白病但又尚未通过肾活检或脂肪活检来证实淀粉样蛋白的病例，应进行筛查试验。最便宜的检测方法应该是 SPEP 和血清 FLC。但是，血清 IFE 联合血清 FLC 检测会将敏感性从 94.3% 提高至 97.4%。

当肾活检发现单克隆免疫球蛋白相关性肾脏损伤时，需要明确血循环中的单克隆免疫球蛋白。可以从 SPEP、IFE 和血清 FLC 检测开始进行。这是因为需要 PEP 来量化单克隆蛋白，而需要 IFE 用于免疫球蛋白的分类，特别是当副蛋白存在浓度较低时。如果这些检测结果阴性，则应该使用尿液 PEP（UPEP）和 IFE 来最大化检测单克隆蛋白的敏感性。

如果是为了评价治疗反应，在有可测量的单克隆（M）单株峰的情况下，则应该使用 SPEP、UPEP 和血清 FLC 来检测。根据 MM 和 AL 淀粉样变性的经验，还需要进行血清 IFE 和血清 FLC 的检测，来进行完整的疗效评估。

除了恶性浆细胞和 B 细胞转化为显性骨髓瘤或淋巴瘤外，现在已经认识到一些单克隆蛋白即使在低血清浓度时也具有毒性，因此可以独立于潜在的克隆细胞负荷而造成器官损伤。由于单克隆蛋白能结合其它蛋白、误折叠或沉积在组织中，因此具有毒性。这些特性取决于蛋白的生化特性，而这又受到其氨基酸序列的影响。

当单克隆球蛋白相关性肾损伤发生在无明显恶性肿瘤的情况下时，这种血液系统的疾病就被归类为 具有肾脏意义的单克隆球蛋白病（MGRS）。MGRS 是一个更新的概念，用来表示不同于 MGUS 的血液学状况，MGUS 的定义是没有末端器官损伤的证据。表-2 列举了副蛋白介导的肾脏疾病患者的肾活检诊断的类型。MGRS 的肾脏损伤可以根据伴或不伴免疫球蛋白沉积以及沉积物的超微结构进行分类。虽然它们具有一些相同的特点，但是每一种疾病都有其独特的特点和预后。

表-2 副蛋白相关性肾脏疾病                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            

副球蛋白血症肾脏疾病的治疗直接靶向于潜在的克隆增生性疾病，治疗目标是达到血液学缓解，即血液和尿液中副球蛋白水平的达到正常或改善。对肾脏病专家而言，在治疗副球蛋白相关性肾脏病的患者时，理解血液学缓解的定义和概念是很需要的，因为获得血液学缓解与 MM 患者和 AL 淀粉样变患者总体的生存率和器官特异性应答有关。

此外，每个有肾脏疾病的患者都值得个性化的关注，比如免疫球蛋白相关性淀粉样变患者通常有肾病综合征，这需要利尿治疗，而在轻链管型肾病中，不需要利尿剂治疗，甚至可能是禁忌。

多发性骨髓瘤的血液学缓解标准

严格的血液学缓解：完全缓解（见下）加正常的 sFLC 比值和骨髓活检中无克隆性浆细胞存在。

完全缓解：sIFE 和 uIFE 阴性，骨髓活检中浆细胞瘤比例< 正常浆细胞的 5%。

非常好的部分缓解：SPEP 和 UPEP 阴性，但是通过 sIFE 或 uIFE 能检测到单克隆蛋白或者血清单克隆副蛋白降低>90% 伴随尿中单克隆蛋白<100 mg/24 h。

部分缓解：

（1）血清单克隆蛋白降低幅度>50%，24 h 尿液单克隆蛋白降低幅度>90%（或降至<200 mg/24 h），基线浆细胞瘤的大小缩小 50% 以上（如果存在的话）。

（2）如果无法检测到单克隆蛋白，则受累和未受累的 FLC 水平降低>50% 以上。

（3）如果无法检测到 FLC，骨髓中较基线水平>50% 的浆细胞减少（需要基线时>30% 的浆细胞）。

微弱缓解：

（1）血清单克隆蛋白 25%-49% 的降低，尿液中 24 h 单克隆蛋白降低 50%-89%。

（2）浆细胞瘤的大小缩小 25%-49%。

疾病稳定：不满足以上任何形式的缓解标准或疾病进展的标准。

疾病进展：血清和/或尿液中单克隆蛋白最低反应值增加 25%（血清中增加>0.5 g/dl，尿液中增加>200 mg/24 h）。

AL 淀粉样变的血液学缓解标准

完全缓解：SPEP，sIFE、UPEP 和 uIFE 阴性，sFLC 比值正常。

非常好的部分缓解：dFLC<40 mg/L.

部分缓解：dFLC 降低>50% 以上（在基线 dFLC>50 mg/L 的患者中）。

无应答：副蛋白水平有改善，但是低于部分缓解的标准。

疾病进展：

（1）从完全缓解：任何可检测到的单克隆蛋白或异常的 sFLC 比值（受累的轻链必须至少是正常范围的双倍）。

（2）从部分缓解：血清单克隆蛋白水平增加 50% 至>5 g/dl，或尿液单克隆蛋白水平增加 5% 至>200 mg/d。

（3）任何时候：sFLC 增加 50% 至>100 mg/L.