来自意大利米兰人类临床研究中心肾脏科的 Ponticelli 教授和来自美国加州大学 David Geffen 医学院的 Glassock 教授在近期的 J Am Soc Nephrol 上发表述评，就肾功能减低的 IgA 肾病患者是否应该使用糖皮质激素治疗这一问题进行了讨论。
原发性 IgA 肾病概述
原发性 IgA 肾病（IgAN）是一种自身免疫性肾小球肾炎，以系膜区出现 IgA 弥漫性沉积伴系膜增生和系膜基质扩张为特点。在 IgAN 患者中，循环 IgA1 分子的 O-糖链结构异常，这就导致自身抗体和循环免疫复合物形成。这些免疫复合物可以定位在肾小球系膜区，激活系膜细胞，导致细胞外基质增生，释放细胞因子和趋化因子，引起肾小球损伤。
遗传因素容易影响 IgAN 的发病。HLA 区域的基因可能导致 IgAN 的发展。独立的位点显示与 IgAN 显著相关的基因组与炎症性肠病和肠道上皮屏障的维持有直接显著的关联。支持了肠道免疫异常在 IgAN 发病中的作用。
IgAN 的临床表现高度变异。许多患者无症状，仅在体检时发现镜下血尿或轻微蛋白尿。还有很大一部分患者，疾病悄无声息的进展，发现时已较晚，肾功能已受损。由于肾功能丢失进展通常很缓慢，早期的研究认为 IgAN 是一个良性疾病。然而这一概念是错误的，因为高达 50% 的患者从临床发现开始经过 25～30 年可能最终进展至终末期肾脏病（ESRD）。预测疾病进展的因素包括：发现时血清肌酐水平升高，持续的动脉高血压以及蛋白尿的程度和持续时间。
IgA 肾病病理的牛津分型
IgAN 肾脏病理的牛津分型为更好的分类疾病结局做出了贡献。在一项纳入肾活检证实的 IgAN 的成人和儿童患者的回顾性分析中，随访中位 5 年的时间，肾活检结果由独立的病理专家进行评分。确定了四项预测结局的组织学指标：系膜增生（M）、内皮毛细血管内增生（E）、节段性肾小球硬化（S）、肾小管萎缩/间质纤维化（T），统称为「MEST 标准」。
为了验证这些数据，VALIGA 研究纳入了 13 个欧洲国家大规模白人患者，几乎涵盖了 IgAN 的整个临床疾病谱和病理谱，并且涵盖了不同治疗方案。VALIGA 研究认为在临床变量的基础上加上 M，S 和 T 显著提高了疾病进展至的预测价值，至少在未经治疗的患者中。牛津分型在经过治疗的患者中预测能力下降提示所使用的一种或多种治疗措施可能的获益。
IgA 肾病的治疗方法
1. 免疫抑制剂治疗仍存争议：IgAN 个体的治疗仍然是基于经验性策略，并且是临床肾病学家不确定的主要问题。许多免疫抑制剂已在 IgAN 中被验证有效性，包括钙调磷酸酶抑制剂，硫唑嘌呤，吗替麦考酚酯和环磷酰胺。然而，大部分这些治疗未能显示出持久的获益，甚至还显示出扩大的毒性。因此，并未在临床实践的主流中采用免疫抑制剂。
2. 鱼油和扁桃体摘除术：鱼油和扁桃体摘除术的结果同样也没有定论。证实鱼油在 IgAN 中有效性的四项随机临床试验报道了有矛盾的结果。但是，更长随访时间的试验报道连续 2 年每天服用鱼油能减轻 IgAN 进展，几乎没有副作用。
扁桃体切除术联合甲强龙治疗主要在亚洲国家中应用。一篇系统综述和纳入 14 项研究的荟萃分析（大部分都是观察性研究设计）报道扁桃体切除术在 IgAN 患者中可能导致临床缓解并降低 ESRD 的比例。然而，一项多中心的对照试验显示扁桃体切除术联合激素冲击治疗较单独激素冲击治疗在减轻血尿和增加临床缓解率方面没有获益。
3. 阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）：无论伴或不伴高血压，RAS 抑制剂在伴蛋白尿的 IgAN 患者中常规使用。这是基于来自对照试验的证据，明确了 RAS 抑制剂能够获得显著的蛋白尿降低的获益，但是 RAS 抑制剂对主要肾脏和/或心血管终点或长期死亡率风险的效应则很大程度上由于在 IgAN 患者中血压控制改善导致。
4. 糖皮质激素治疗：也有 IgAN 患者使用糖皮质激素有前途的结果的报道。在一项长期开放标签的随机对照试验中，6 个月的糖皮质激素治疗与对症治疗结果具有可比性。激素治疗方案由隔天口服强的松 6 个月联合第 1，3，5 个月初的 3 次甲强龙冲击治疗组成。接受糖皮质激素治疗的患者较未治疗的对照者，肾脏的 10 年生存率显著更好。激素治疗的患者蛋白尿的中位水平显著降低。
更多的随机观察性试验很大程度上支持糖皮质激素在 IgAN 中潜在的获益。一项纳入了蛋白尿>1 g/d 并且肾功能正常的患者的 9 项试验的荟萃分析报道，激素治疗与较低的肾衰竭风险和蛋白尿降低有关。相对大剂量的激素和治疗疗程 ≤ 1 年能产生显著的肾脏保护作用，而低剂量，长期使用激素则没有肾脏保护作用。非常重要的是，糖皮质激素治疗与 55% 较高不良事件风险有关。
在使用足量 RAS 抑制剂后，蛋白尿仍持续>1 g/d 并且 eGFR>50 ml/min/1.73m2 的 IgAN 患者中使用糖皮质激素现在很常见，并且在 2012 年也被改善全球肾脏病结局（KDIGO）临床实践指南所推荐。但是激素使用的方案五花八门，并且糖皮质激素很少用于 eGFR 较低的患者中，因为在这些患者中使用激素无效并且在出现肾衰竭的患者中应用激素有潜在的危险。
在本期的 JASN 杂志上，Tesar 等人回顾性分析了 VAGILA 研究的数据，评估了蛋白尿水平，eGFR 和/或组织学特征是否能影响糖皮质激素治疗对肾脏结局的效果。
在经过长达 4.7 年的中位随访后，1147 名患者中 86% 的患者接受了 RAS 阻断治疗，46% 的患者接受了免疫抑制治疗，其中 98% 的患者使用了糖皮质激素。在蛋白尿 ≥ 3 g/d 的患者中，64% 接受激素治疗的患者达到了蛋白尿水平<1 g/d，而接受 RAS 阻断剂治疗的患者中仅有 4% 达到了蛋白尿水平<1 g/d。
在接受糖皮质激素治疗的由病理特点定义的所有亚组患者中，观察到较低比例的肾功能下降和较大幅度的蛋白尿降低。使用倾向性评分系统，Tesar 等人确定了 184 名接受糖皮质激素和 RAS 阻断剂治疗的患者以及另外 184 名具有相似风险因素但仅接受 RAS 阻断剂治疗的患者。
激素联合 RAS 阻断剂治疗的患者显示出蛋白尿显著降低和肾功能降低减少以及肾脏生存率增加。值得注意的是，不仅仅只在正常肾功能或轻度异常肾功能的患者中观察到这些获益，在 eGFR<50 ml/min/1.73m2 的患者中同样也观察到这些获益。
Tesar 等人对 VALIGA 研究的事后分析产生了一个假设：糖皮质激素联合 RAS 抑制剂的获益可能延伸至更大范围更异质性的 IgAN 患者人群中，而不仅仅局限于 KDIGO 指南所推荐的人群，指南限制了糖皮质激素只能用于 eGFR>50 ml/min/1.73m2 的患者。这项研究的结果具有重要的临床意义。确实，关于可以在肾功能降低的患者中使用的治疗方案能获得的信息很少，因为这些患者常常不被纳入随机对照试验中。
由于回顾性研究的特性，Tesar 等人的研究也有些局限性，包括：不同中心之间纳入患者时遵循的标准具有潜在差异，以及患者对处方的治疗长期的依从性。更重要的是，没有获得关于糖皮质激素导致不良事件的信息，以及激素剂量和治疗疗程的信息。
因此，虽然这项研究传达出重要的信息，但仍然也存在许多尚未解决的问题：1. 何种 eGFR 水平应该考虑为分界的阈值，使用糖皮质激素和/或 RAS 抑制剂（除控制血压外）只是徒劳？2. 肾功能不全的患者中使用何种激素剂量和疗程的方案具有更好的治疗效果？
回答这些问题对纠正低 eGFR 水平的 IgAN 患者的治疗方案非常重要。有些研究已经在进行之中了，可能可以明确这些不确定因素。相应地，应该在这些患者中小心尝试糖皮质激素或其它免疫抑制剂治疗，因为出现肾功能受损提高了对这些药物潜在不良反应的易感性。
虽然有这些不足，Tesar 等人的研究仍然为肾功能恶化的 IgAN 患者燃起了新的希望。这项研究同样也鼓励了肾病专家进一步在肾功能受损的患者中研究最佳的糖皮质激素使用方案，并坚持寻找其它在 IgAN 患者中有效安全的药物。
