原发性膜性肾病（MN）是成人肾病综合征的重要病因。MN 的病程多样，从自发缓解到肾小球滤过率（GFR）在数年内逐渐丧失。自发缓解的患者通常长期预后较好，长期大量蛋白尿的患者肾功能逐渐丧失至终末期肾病（ESRD）的风险较高。如果蛋白尿不能缓解至肾病综合征水平以下，25% 患者在 8 年后进展至 ESRD，50% 患者在 10-15 年后进展至 ESRD。
鉴于 MN 进展至 ESRD 的时间较长，因此很有兴趣寻找可以在临床试验中应用的早期终点指标，来证实治疗方案对具有进展至 ESRD 高风险的原发性 MN 患者的有效性。2012 年 4 月，美国肾脏病协会（ASN）肾小球疾病专家组成员与美国食品与药品监督管理局（FDA）官员进行了会面，商讨了在肾小球疾病的药物临床试验中以蛋白尿水平作为替代终点的临床有效性。双方达成了共识并商议尽快起草白皮书声明蛋白尿水平降低可以在特定的肾小球疾病中作为替代终点。
美国北卡罗来那大学肾脏病中心的 Nachman 教授首次代表白皮书工作组评价了完全缓解（CR）和部分缓解（PR）作为替代终点在疾病进展高风险的原发性 MN 患者中对预防进展至 ESRD 方面的治疗效果。文章发表于 2015 年 12 月的 Journal of American Society of Nephrology 杂志上。现将要点总结如下：
临床试验结果的总结
1. 原发性 MN 中低水平的蛋白尿与肾功能衰竭的可能性降低和 GFR 降低速率减慢有关。持续蛋白尿水平 4～5 g/d 似乎是阈值，超过这一水平，GFR 降低的速率显著增加。
2. CR 定义为蛋白尿水平 ≤ 0.3 g/d 伴 GFR 稳定。CR 与长期较好的肾脏预后以及较低的复发风险有关。
3. PR 定义为蛋白尿水平下降>50% 或蛋白尿水平<3.5 g/d 伴 GFR 稳定。与蛋白尿无缓解相比，PR 与较慢的 GFR 降低速率有关。PR 后的复发率较 CR 高。
4. 与蛋白尿无缓解的患者相比，较长的 PR 维持时间与较高的肾脏存活率有关。
5. 目前已有的临床试验数据分析提示 1 年和 2 年时的 CR 和/或 PR 可以预测治疗方案对长期肾脏存活的影响，但是，还需要对这些数据的进一步分析。
CR 作为原发性 MN 的终点指标
在持续大量蛋白尿的原发性 MN 患者中，CR 预示着导致进展至 ESRD 的原发疾病活动性缓解。目前的分析还提示 CR 与较低的复发率，良好的长期肾脏生存以及患者生存有关。这些数据支持使用 CR 作为持续大量蛋白尿的原发性 MN 患者长期肾脏预后的替代终点。
R 作为原发性 MN 的终点指标
R 同样也代表了蛋白尿水平的显著变化。已有的数据提示获得 PR 的患者较没有获得 PR 的患者肾脏结局更好。但是，持续存在的蛋白尿提示疾病活动性仍在继续，治疗诱导的 PR 之后复发的比例不一，有些疗法显示出诱导缓解后复发率很高。放在一起整体考虑的话，现有的数据表明治疗方案获得 PR 的效果也可以作为加速批准的合适基础。
现有数据和未来研究需求之间的差距
在支持蛋白尿作为原发性 MN 的一个终点事件的数据和未来需求之间还有许多差距。进行下列这些分析将会大大促进我们对蛋白尿作为原发性 MN 的终点事件的理解。
1. 分析来自治疗方法对 CR、PR 的影响和接下来肾脏结局之间关系进行探索的干预试验的数据。
2. 对蛋白尿应答的替代性定义以及其与肾脏结局之间进行相关性分析。这点尤为重要，因为在有些患者中，持续存在的亚肾病综合征范围的蛋白尿可能反映了肾小球/肾小管间质的疤痕而不是存在 MN 疾病的活动。
将来的研究应考虑在亚肾病综合征水平蛋白尿的患者中评估其它生物标志物（如抗磷脂酶 A2 受体的抗体）能否用来帮助鉴别是持续存在的疾病活动性还是慢性疤痕形成。
3. 为 PR 持续的时间和接下来的肾脏结局以及复发风险的定量关系提供一个更准确理解的分析。
4. 强调从 CR 至亚肾病综合征水平的蛋白尿过程中的复发与长期肾脏生存之间关系的分析。
总结
在进一步分析现有数据基础之上，随着我们对 MN 致病机制的不断了解，在原发性 MN 中使用蛋白尿作为一个终点事件将很有可能随着时间的推移不断发展和完善，因为我们将会在新疗法的临床试验中获得使用这一终点事件更多的经验。
如前所指出，如果新的治疗方案能达到能预测临床获益的替代终点，美国 FDA 可以加速项目批准，这可以为严重疾病在现有治疗方法基础上提供有意义的治疗获益。由于对替代终点在预测新治疗方案的临床结局的影响力方面的不确定性，上市后还需要进行确认试验来验证和描述这一项目所批准的新药的临床获益。
