狼疮肾炎（LN）是系统性红斑狼疮患者常见的肾脏损害，其大大增加患者死亡率。由于目前 LN 的治疗方法，患者的缓解率低，副作用大。所以，寻找 LN 治疗的新方法及药物，一直是 LN 临床及基础研究的重点。
环孢素（CSA）和他克莫司（TAC）属于钙调磷酸酶抑制剂（CNIs），并应用与器官移植的抗排异治疗多年。近年来，一些研究显示 CNIs 对 LN 有明显的治疗作用并优于目前的治疗药物。但是，也有研究显示 CNIs 治疗 LN 带来较为明显副作用以及未知的长期结果。所以，关于 CNIs 治疗 LN 的应用在肾脏同道中仍存在较大分歧。
最近一期的 NDT 杂志以专题的形式发表了一系列关于 CNIs 治疗 LN 的各派观点，其分为支持派、反对派和中立派。此文将香港屯门医院 Chi Chiu Mok 发表的支持派观点与分享大家。后续还会将其他的观点陆续与大家分享。
CNIs 基础及药理学研究
基础研究显示：CSA 可以通过稳定足细胞骨架蛋白降低尿蛋白。小鼠研究结果显示：TAC 可以通过稳定足细胞骨架蛋白以及抑制足细胞凋亡而降低尿蛋白。并且，TAC 可以抑制肾小球表达 IFN-gamma，抑制系膜细胞的增生和蛋白尿。
最近的研究还显示：多抗药基因 1 的产物 P-糖蛋白参与糖皮质激素的抗药性。CsA 和 TAC 均可明显抑制 P-糖蛋白的产生。这可能是激素抵抗性 LN 患者 CNIs 治疗有效的机制。
TAC 的效果是 CsA 的 10~100 倍，并且，高血压、高脂血症、牙龈增生及多毛症等副作用明显减少。所以，TAC 可能是治疗 LN 的更优选择。
CNIs 治疗增生性 LN
1. 诱导治疗
一项纳入 40 名首发的增生性 LN 患者 RCT 研究中，患者随机接受 CsA（4~5 mg/kg/d）联合大剂量糖皮质激素或者静脉应用环磷酰胺（CTX，10 mg/kg）8 次联合大剂量糖皮质激素。诱导治疗 9 个月后，两组患者的肾脏缓解率无明显差异；随访 7.7 年后，两组患者的肾损害及 ESRD 发生率也无明显差异。
其他一些小型的 RCT 研究显示：增生性 LN 患者的短期 TAC 的疗效与静脉应用 CTX 无明显差异。近期的一项 meta 分析纳入了 5 项对照研究，分析显示：TAC 治疗的肾脏完全缓解和部分缓解明显优于 CTX 的治疗方案。另外一项 RCT 研究比较 TAC 与 MMF 诱导治疗增生性和膜性 LN 的疗效，结果显示 TAC 与 MMF 有相似的诱导治疗效果。
2. 维持治疗
Moroni 等的研究比较了 CsA（2.5~3.0 mg/kg/d）和 AZA（2 mg/kg/d）的维持治疗效果。4 年随访后，CSA 组患者复发率 19%，AZA 组患者复发率 24%。
CNIs 治疗膜性 LN
Austin 等的研究纳入 42 名病理证实的膜性 LN 患者。患者随机分为 3 组，分别接受泼尼松（1 mg/kg/d）8 周然后逐渐减量；或者泼尼松联合 CTX（0.5~1 g/m2，隔月一次）；或者泼尼松联合 CSA（5 mg/kg/d）。治疗 12 个月后，患者完全缓解率和部分缓解率最高的是 CsA 联合泼尼松组（83%），其次为 CTX 联合泼尼松组（60%），单纯泼尼松治疗组仅为 27%。然而，CsA 组患者停药后的肾病综合征的复发率高于 CTX 组。
TAC 为基础的联合治疗
一项中国的大型 RCT 研究，纳入 368 名 LN 患者，结果显示：低剂量联合 MMF（1 g/d）和 TAC（4 mg/d）的 6 个月完全缓解率优于静脉应用 CTX。同时，其他研究显示：此方案对于复发性 LN 也有效。
CNIs 治疗 LN 的局限性
目前尚无 TAC 治疗 LN 长期研究结果。并且，尚无 TAC 治疗肾功能损害 LN 患者的研究。TAC 的治疗窗较窄，需要注意检测患者的血药浓度。
CNIs 存在明显肾脏毒性、感染、肿瘤等副作用。CNIs 的肾毒性包括急性和慢性肾毒性。急性肾毒性与患者血药浓度相关，药物减量后可以恢复。慢性肾毒性主要表现为动脉透明样变、小管萎缩、间质纤维化和局灶节段性硬化。慢性肾毒性与药物剂量无明显关系。与 CSA 相比，TAC 的肾毒性较小。
目前尚无关于 CNIs 治疗 LN 的慢性肾毒性的发生率及其与 CNIs 的药物剂量和系统性红斑狼疮（SLE）活动的研究。
小结
越来越多的证据显示：与目前的治疗方案比较，CNIs 的疗效相当或更优，并且没有明显生殖毒性，对糖皮质激素及 CTX 治疗无效患者的有效性。
TAC 是严重性 LN 诱导治疗的另一选择。TAC 可以考虑应用于非 CTX 的治疗方案。TAC 可以应用于年轻并且希望保留生育能力的患者的治疗。
