贝利尤单抗治疗原发性膜性肾病

2019-10-28 22:30 来源:丁香园 作者:GGY
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原发性膜性肾病(PMN)是成人肾病综合征(NS)的主要原因之一,常交替使用大剂量皮质类固醇和烷化剂或钙调神经磷酸酶抑制剂的治疗方法。贝利尤单抗是一种人 IgG1-k 单克隆抗体 B 淋巴细胞刺激抑制剂,已获准用于治疗血清阳性的系统性红斑狼疮(SLE),可降低疾病活性和自身抗体水平。

近来,来自英国的 Christine 等人发现贝利尤单抗治疗可以降低磷脂酶 A2 受体抗体(PLA2R-Ab)并随后减少蛋白尿,有望成为 PMN 的新型治疗方法,结果发表于 Nephrol Dial Transplant 杂志。

该前瞻、开放性的单臂药物研究纳入了 14 名支持疗法(ACEis 和/或 ARBs)后>3 个月肾病范围蛋白尿和 PLA2R-Ab 阳性的 PMN 参与者,给予为期 2 年的贝利尤单抗单药意向性治疗(10 mg/kg/4 周), 评估关键时间点(治疗期间第 12、28、52、76、104 周和最后一次给药后的 6 个月)的蛋白尿、PLA2R-Ab、白蛋白、胆固醇、IgG、eGFR、B 细胞亚群和药代动力学的变化。

蛋白尿及血 PLA2R-Ab 水平

11 名参与者完成了主要终点研究(第 28 周),其中 9 名完成了研究。第 28 周,蛋白尿较基线有 31% 的下降趋势,从第 36 周开始降低具有统计学意义,此后持续减少。血 PLA2R-Ab 第 12 周时下降具有统计学意义,28 周时较基线减少了 73%,此后继续下降到第 104 周的 4RU/mL,停药后没有蛋白尿及抗体复发。

第 28 周,无完全缓解(CR)者,有 1 名部分缓解(PR),在研究结束时,1/14 参与者达到了 CR,8/14 参与者在研究期间的某个时间点达到了 PR。部分抗体反应的中位时间为 16 周,完全抗体反应的中位时间为 82 周,蛋白尿完全缓解的中位时间为 68 周。单个参与者蛋白尿和 PLA2R-Ab 分析表明,抗体浓度降低 50% 发生在蛋白尿缓解 50% 前至少 16 周。

血白蛋白、胆固醇及 IgG 和 eGFR 水平

在最后一次随访中所有参与者血白蛋白均达到正常水平,仅 1 名胆固醇水平未达正常,5 名血清 IgG 恢复正常,其余均表现出改善。水肿的发生率从基线时的 93% 降至最后一次给药后 4 周的 60%。eGFR 从基线到第 104 周以及随访后的 6 个月均保持稳定。

B 细胞参数

参与者之间存在差异,第 8 周时,幼稚 B 细胞(CD19+CD27-IgD+)的绝对数量显著减少,至第 28 周,第 104 周时进一步减少。第 8 和 28 周,记忆 B 细胞(CD19+CD27+)的绝对数量呈增加趋势,第 104 周时返回基线,然后降至基线以下。贝利尤单抗治疗后,活化的记忆 B 细胞比例从基线的 45% 降至第 28 周的 24%。

事后分析表明,幼稚 B 细胞绝对数量减少的百分比与免疫效力之间存在显著负相关,后者可能代表了参与者在第 28 周剩余的 PLA2R-Ab 水平,并且第 8 周和第 28 周 PLA2R-Ab 和幼稚 B 细胞减少百分比之间存在相关性(r = 0.64)。

药代动力学

贝利尤单抗的血清水平低于 SLE 患者,但随着蛋白尿的缓解,其效应与 SLE 参与者相似。本研究未评估最佳治疗时间。

不良事件

所有参与者经历了不良事件(AE),感染最为常见,主要是上呼吸道感染,只有一例严重感染(蜂窝织炎)。四名参与者(29%)被认为患有药物相关的 AE,研究期间未发生死亡。一名参与者因 AE 而被撤用贝利尤单抗。

总结

将本研究和利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病评估(GEMRITUX)研究中基线时 PLA2R 阳性的参与者数据和在第 28 周时 PLA2R Ab 的减少与进行比较,显示应用贝利尤单抗时 PLA2R Ab 和尿蛋白降低更快。

本研究首次证明贝利尤单抗单药治疗 PMN 可能会降低 PLA2R-Ab 和蛋白尿,并改善血清白蛋白,胆固醇和 IgG,其作用机制很可能是通过减少产生自身抗体的 B 细胞,因此避免了免疫抑制的药物毒性,未来需要贝利尤单抗单独或联合其他疗法用于 PMN 进一步的研究。

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编辑: 徐德宇

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